自身免疫性胰腺炎诊疗研究进展

陈升鑫 ，张贯军，张大涯，吴浪，孙丹苑，综述 李明阳 审校

【提要】自身免疫性胰腺炎(AIP)是由自身免疫系统介导的一种特殊类型的慢性胰腺炎，常伴有全身多系统的病理生理改变。根据临床病理特征分为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(1型)和特发性导管中心性胰腺炎(2型)。该病发病率较低，但临床上该病需与胰腺癌鉴别，目前主要通过影像学、组织学、血清学、其他器官受累、类固醇反应等方面进行诊断，治疗方案以激素保守治疗为主。本文结合近年来高质量的循证医学研究进行综述，旨在加深临床医生对AIP的认识和提高诊疗能力。

自身免疫性胰腺炎 (autoimmune pancreatitis，AIP)是自身免疫介导的一种特殊类型的慢性胰腺炎，占慢性胰腺炎的 4%～6%[1]。该病从1961年Sarles等[2]首次报道伴有高丙种球蛋白血症的慢性复发性胰腺炎，提出其病理机制可能与自身免疫相关，1995年Yoshida等[3]提出“自身免疫性胰腺炎”这一命名后受到广泛关注和研究。AIP的临床特点为梗阻性黄疸、腹痛，常累及胰腺外器官组织，伴或不伴有胰腺肿块，血清IgG4升高，糖皮质激素疗效显著[4]。AIP患病率为10.1/10万人[5]，相对胰胆恶性肿瘤，AIP仍属于罕见疾病，临床上诊断AIP常需与胰胆恶性肿瘤进行鉴别，如果诊断不明确通常导致疾病进展或误行胰十二指肠切除术，因此加强对AIP的诊疗认知显得极为迫切。

1 临床表现及分型

AIP好发于中老年男性，据统计大约2/3患者具有典型的临床表现，梗阻性黄疸、腹痛最为常见，其他表现包括胰腺肿大、糖尿病、体重下降、脂肪泻等，少数患者以急性胰腺炎起病[5-7]。2010年Sah等[8]提出AIP的临床病理分型，淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)和特发性导管中心型胰腺炎(idiopathic duct-centric pancreatitis，IDCP)，分别对应为1型和2型，这一分型在2011年被国际共识诊断标准(ICDC)认可[4]。

1型AIP属于系统性IgG4相关疾病的胰腺表现，好发年龄为50-70岁，胰腺外器官受累较2型更常见，发生率为60%[5]。IgG4相关的胆管炎(IAC)在80%的1型AIP可见，其他胰腺外受累表现包括泪腺/涎腺炎、腹膜后纤维化、甲状腺炎、肺损伤、肾损伤等[8, 9]。2型AIP是一种胰腺特异性疾病，与IgG4无关，发病年龄相对年轻，病理表现为特发性导管中心性胰腺炎。与1型AIP不同的是，2型AIP胰腺外器官受累的发生率较1型低，仅为20%～30%，以炎性肠病为主要特点[10]。Lorenzo等[11]纳入91名AIP合并炎性肠病的病例，发现97.8%属于2型AIP，其中2/3为溃疡性结肠炎，且通常累及直肠，另外1/3为克隆恩病。临床上面对胰腺及对其他器官受累的疾病时，应考虑AIP可能，同时可以通过胰腺外受累器官特点，初步判断不同AIP的类型。

2 辅助检查

2.1 断层影像学

断层影像学是疑诊AIP的重要检查。85%以上的AIP患者影像学表现为胰腺局灶性或弥漫性肿大[12]。CT的典型表现为胰腺实质“腊肠样”肿大，胰腺周围的低密度边缘区，呈“包壳样”改变[4]，1型和2型AIP影像学表现类似，但1型AIP胰腺肿大通常以弥漫性肿大为主[8]。MRI表现为胰腺受累区域在T1加权像显示低信号肿大，在T2加权像显示轻度高信号，增强MRI特点是门静脉和延迟期胰腺受累区域延迟增强[13]，胰腺边缘T1和T2加权像表现为低信号囊性边缘，可延迟强化[14]。影像学上鉴别胰腺癌和局灶性AIP是一个难题，某些影像学征象有助于AIP与胰腺癌鉴别，有研究发现[15, 16]， MRCP中导管穿通征(正常的主胰管穿透肿块的征象)和冰柱征(上游扩张的胰管逐渐向受累部位锥形变窄)高度倾向于胰腺良性改变。“腊肠样”肿大、低衰减的边缘征以及缺乏胰管或胆道扩张表现，这些影像学特征倾向于AIP，准确度可达88%[16, 17]。

2.2 内镜逆行胰胆管造影术

内镜逆行胰胆管造影术 (endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)下AIP的典型表现是胰管狭窄，狭窄长度大于主胰管的1/3或多处狭窄，且无明显上游胰管扩张(胰管直径<5 mm)[4]。胰管由于肿胀腺体压迫而广泛狭窄，胰腺增大区域附近轻度的导管扩张可能继发于局灶性炎性肿块，但胰管显著扩张并突然中断在AIP中是罕见的，应怀疑胰腺癌[18]。研究表明[19]，ERCP下AIP影像的下4大特表现分别是：胰管狭窄占胰管长度的三分之一、无上游扩张、多处狭窄和狭窄段产生的侧支，联合以上多个影像特征时特异度可高达91%，但敏感性仅为52%，其中特异性最高的是胰管狭窄上游无扩张。ERCP对胰腺实质成像贡献较小，因有导致ERCP术后胰腺炎、出血、穿孔等并发症的风险，诊断性ERCP已被MRCP代替，ERCP仅作为治疗手段或在行ERCP时进行壶腹内镜活检。

2.3 超声影像

内镜超声(endoscopic ultrasonography，EUS)可以发现AIP胰腺低回声肿大和胆管壁增厚；典型表现为胰腺“腊肠样”弥漫性低回声肿大，内有不均匀的实质高回声[20]；EUS弹性成像技术根据不同组织的弹性系数转化为超声图像可以将AIP与其他胰腺肿块进行鉴别诊断[21]；此外通过EUS还能够进行穿刺获取病理组织进行活检。经乳头导管内超声(intraductal US，IDUS)可以对AIP所致胆管狭窄和胆管癌进行鉴别，AIP在IDUS的表现为胆管壁层状结构完整呈同心性增厚，最外层结构及内层管腔表面光滑，多灶性跳跃性狭窄，可伴有近端导管轻度扩张[22, 23]。对比增强EUS通过造影剂产生的微气泡，增强多普勒信号，AIP的病变通常表现为高血管化，而胰腺癌表现为血供不足的肿块影[24, 25]。随着更多新技术的发展，超声在AIP诊疗中有广阔的前景。

2.4 血清学

免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4，IgG4)正常生理情况下，占血清中总IgG的3%～6%[26]。2001年Hamano等[27]发现硬化性胰腺炎血清中IgG4滴度相比其他胰胆疾病有明显升高，这一发现使IgG4成为AIP的里程碑式的血清学标志物。IgG4诊断AIP的敏感度和特异度分别是74%和94%[28]，其血清IgG4水平也可以不升高，特别是2型AIP患者。研究发现[29]10%胰腺癌患者IgG4水平可有轻度升高[30]，而仅有1%的胰腺癌患者IgG4大于两倍正常值上限[27]。因此推荐以IgG4升高大于两倍的正常值上限作为诊断条件。

AIP的其他血清标志物包括抗乳铁蛋白抗体、抗碳酸酐酶II抗体、抗核抗体、抗胰腺分泌性胰蛋白酶抑制剂抗体和类风湿因子等[31, 32]。有报道[33]抗幽门螺杆菌的纤溶酶原结合蛋白抗体可在95 %的AIP患者中检测到，但在胰腺癌患者中几乎检测不到。Culver[34]等发现约 50% 的 AIP 和 IgG4-RD血清 IgE 浓度升高，当IgE水平>480 kIU/L，特异性为86%，敏感性为36%；有研究发现[35]血清免疫球蛋白轻链k和λ可以用于1型AIP的诊断和疾病活动监测；Hara[36]等近期提出产生干扰素-α和白介素-33的浆细胞样树突细胞的激活介导了鼠 AIP 和人的IgG4相关疾病，可作为诊断和检测疾病活动的新的标志物。总之，目前除IgG4作为AIP特异性抗体外，其他抗体在临床应用中对AIP的诊断和鉴别获益有限。

2.5 组织学

对于影像表现不典型的AIP，获取组织学证据对排除恶性肿瘤至关重要。内镜超声引导下细针抽吸术(EUS-FNA)是一种高度准确的胰腺实体肿瘤诊断试验，其综合灵敏度85%，特异性为98%，且在排除肿瘤方面更有价值[37]。

LPSP是1型AIP的组织病理学表现，主要特征是胰腺导管周围淋巴浆细胞浸润，免疫染色IgG4阳性浆细胞浸润(>10/HPF)，当gG4/IgG阳性细胞>40%高度提示AIP，胰腺间质改变呈席纹状纤维化及闭塞性静脉炎，具有很高特异性[38]。

IDCP是2型AIP组织病理学特征，典型表现是：伴或不伴粒细胞腺泡炎症的胰腺管壁粒细胞浸润(granulocytic epithelial lesion，GELs)、缺乏或者鲜有(0-10 cells/HPF) IgG4阳性细胞，与1型AIP相比，其间质表现是非特异性的；最显著的特征是中、小导管中出现粒细胞上皮病变[39]。

3 诊断

2011年在14届国际胰腺学协会，制定了国际共识诊断标准(ICDC)，获得国际广泛认可[4]。AIP诊断需要综合评估，主要从五个方面：a.胰腺实质和导管成像、b.血清学IgG4及其他抗体、c.其他器官受累、d.组织学、e.类固醇治疗反应阳性。具有典型实质影像学表现时，可以配合非侵入性试验(血清学、胰腺外器官受累、类固醇试验)进行诊断，可避免侵入性导管影像和组织学检查等有创检查，如均为不典型表现，则需进行内镜胰腺造影或组织学穿刺等侵入性检查以明确诊断。当诊断不明确时，在胰腺癌检查阴性前提下，可使用短期(<2周)小剂量(0.6-1 mg/Kg)的泼尼松进行诊断性类固醇试验，以胰腺或胰腺外的影像学表现改善作为诊断的支持条件[4]。类固醇的试验阳性可以作为怀疑AIP的强烈证据，但并非确诊手段，不能代替病因研究。

4 治疗

AIP目前没有根治手段，治疗目的主要以缓解临床症状及保护受累器官为主[40]。类固醇激素治疗AIP的缓解率可达98%[41]，是治疗AIP的首选药物。治疗主要分为诱导缓解和维持治疗两个阶段。指南推荐使用泼尼松龙0.6 mg/kg/天或泼尼松40 mg/天方案进行诱导缓解，治疗持续4周后评估缓解后减量，在大约2-3个月内逐渐减少(每1-2周减少5 mg)[42]。缓解可以从以下五个方面评估：影像学缓解、症状缓解、血清学缓解、组织学缓解、功能缓解。因临床复查不常评估胰腺功能及组织学，因此满足影像学、症状、血清学缓解即可评估为完全缓解，满足两项则为不完全缓解。针对难治性病例，可使用激素小脉冲疗法(两个疗程的甲基强的松龙500 mg/天连续3天，间隔4天，7天为一疗程，共2个疗程)进行诱导缓解，在严重不耐受或疑似不耐受激素的情况下，选择利妥昔单抗或免疫调节剂巯唑嘌呤等[43]。

关于激素维持治疗目前争议较大[6]，欧美国家为最大限度减少激素不良反应，常在诱导缓解后逐渐停药；在亚洲国家倾向于选择6月-3年的小剂量激素维持治疗。Masamune 等[44]发现小剂量激素维持治疗组3年复发率为23.8%，非维持治疗组复发率为60.9%。另一项研究报道[45]，1型AIP复发率31%，而2型AIP复发率仅9%，复发时间67%发生在停药后，15%发生在减量期间，18%发生维持治疗期间。复发部位常为胆道系统或胰腺。因2型复发率较低，有指南建议2型患者无需维持治疗[43]。因此，诱导缓解后针对不同亚型的AIP选择维持治疗可以有效降低复发率，但长期使用激素的不良反应仍值得关注。

此外，78%的AIP患者合并糖尿病[7]，在接受激素治疗之前或同时可能需要进行血糖控制。胰胆管引流仅在明显的胆管炎或重症胰腺炎的情况下进行[46]。

5 预后

关于复发危险因素的预测，有荟萃分析表明[47]，黄疸是AIP复发最常见的危险因素，其他因素包括[43]：治疗前IgG4水平(高出4倍)、治疗后IgG4持续升高、多器官受累。Tsang等发现[48]IgG4升高大于2倍以上时，复发率和胰腺外分泌功能不全发生率增高。相比IgG4未升高的患者，IgG4显著升高组，年龄更大、器官受累更广泛，补体水平更低[49]。通过血清IgG4水平升高程度，可以预测出具有更严重疾病表型的患者亚组，从而推测疾病的预后。复发后继续使用类固醇仍能获得缓解。Hart等人[45]对1型AIP复发后单用类固醇药物或类固醇加免疫调节剂的治疗效果进行对比试验，发现两种方案维持无复发的时间相似。针对复发后类固醇不耐受及免疫调节剂抵抗的患者，利妥昔单抗是一个有效的选择。

AIP与肿瘤的鉴别常常是临床的一大难题，临床上常有误诊发生，特别是影像学表现为局限性肿大和无特征性血清学标志物的2型AIP[10]，约3%～5%的病例因疑似胰腺癌而接受切除，后病理证实为AIP[50]。有学者提出AIP可能是恶性肿瘤的副肿瘤综合征，某些肿瘤发生发展过程可并发AIP。Shiokawa等[51]发现肿瘤伴AIP的患者的肿瘤间质中有大量IgG4阳性浆细胞浸润，并且成功进行肿瘤治疗后，AIP未复发和进展。也有学者提出AIP可能是导致恶性肿瘤的危险因素，许多AIP患者在诊断为AIP的同时或一年内被发现患有恶性肿瘤，三种最常见的恶性肿瘤是胃癌、结直肠癌和膀胱癌[5]， 因此临床上需密切随访。AIP和恶性肿瘤发病的关系仍不明确，特别是发生发展机制仍需深入探究。

6 小结

AIP是一种累及全身的自身免疫性疾病，病因目前不明，1型AIP是IgG4相关系统性疾病的胰腺病变，易累及其他器官，2型AIP是胰腺特异性疾病，与IgG4无关。诊断上根据影像学、组织学、血清学、其他器官受累、类固醇反应等5个条件，与胰腺癌鉴别是重要环节，治疗以激素治疗为主，该病容易复发，长期维持治疗激素并发症问题不容忽视，生物制剂使用成为目前趋势，该病与恶性肿瘤关系不明确，临床上需密切随访。