曲妥珠单抗对人表皮生长因子受体-2阳性乳腺癌患者的心血管毒性研究进展

杨金伟，马楠楠，屈重阳，杜梦楠，张 莹

(1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381)

乳腺癌在女性恶性肿瘤发病率中位居首位，严重威胁着女性生命健康[1]。根据乳腺癌形成的原因在分子水平的不同，将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)阳性以及三阴性4种类型，其中HER-2阳性乳腺癌发病率占乳腺癌总体发病率的25%～30%，与其他乳腺癌患者相比，该类型肿瘤浸润程度高，复发转移时间早，预后不佳[2]。

曲妥珠单抗是一种抗HER-2的单克隆抗体，通过与肿瘤细胞表面HER-2受体结合，阻断人体表皮生长因子与HER-2结合，从而影响肿瘤细胞生长信号的传递，达到控制肿瘤增殖、延缓复发转移的目的[3]。国内外最新指南均推荐抗HER-2靶向治疗作为各期HER-2阳性乳腺癌患者的首选治疗方案[4-5]。

近年来，HER-2 阳性乳腺癌患者接受抗HER-2靶向治疗比例明显增加，生存质量也得到大幅度提高[6]。但曲妥珠单抗相关心血管毒性(trastuzumab-related cardiotoxicity，TRC)风险仍不可忽视，其直接影响靶向抗肿瘤治疗进程，甚至危及生命。本文就曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌患者靶向治疗过程中出现心血管毒性的临床表现、发生概率、发生机制、高危因素及防治策略等方面进行综述，以期为临床安全用药提供参考。

1 TRC诊断标准及临床表现

1.1 TRC诊断标准美国心脏评估委员会提出满足以下任意一条标准即可诊断为TRC[7]：(1)以左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)下降、室间隔功能明显降低或心脏整体功能显著减弱为特征的心肌病变；(2)出现症状性充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)：呼吸困难、胸痛、水肿等；(3)单一或同时出现CHF的相关体征：第三心音、奔马律、心动过速等；(4)同时伴有CHF症状和体征，LVEF至少下降5%且小于55%或不伴有症状和体征LVEF至少下降10%且小于55%。此外，关于TRC毒性轻重程度分级，临床中常参考纽约心脏病协会所制定的心脏功能分级标准进行评定[8]。

1.2 TRC临床表现TRC临床表现形式多样，包括无症状的LVEF下降、心动过速、胸痛、CHF及心源性死亡等，其中以无症状的LVEF降低最为多见，严重者发生CHF或心源性死亡[8]。

2 TRC在HER-2 阳性乳腺癌患者中的发生率

ADVANI等[9]研究发现，使用曲妥珠单抗的HER-2 阳性乳腺癌患者LVEF下降≥15%的发生率为9.6%～18.7%，是未接受曲妥珠单抗治疗患者的1.5～2.0倍；使用曲妥珠单抗治疗患者的CHF或心源性死亡的发生率为0.6%～3.4%，是未经曲妥珠单抗治疗患者的4.6～5.6倍，说明曲妥珠单抗会增加HER-2 阳性乳腺癌患者心血管毒性的发生风险。VALICSEK等[10]对接受曲妥珠单抗治疗1 a的乳腺癌患者(47例早期乳腺癌和31例晚期乳腺癌)进行回顾性分析，发现无论早期或晚期HER-2阳性乳腺癌患者在用药期间均检测到明显的心脏异常，所占比例分别为44.7%、41.9%。巴西一项多中心、前瞻性研究对109例使用曲妥珠单抗方案治疗的早期或转移性HER-2阳性乳腺癌患者进行观察以评估TRC发生情况，结果显示，58例(53.2%)患者出现TRC，34例(31.2%)患者因心血管毒性而中断用药，其中约1/3患者因无法耐受而更换其他靶向抗肿瘤方案[11]。

3 TRC发生机制

由于心脏活检标本极其有限，TRC的发生机制仍不明确。目前的研究认为，靶向抗HER-2所致心血管毒性可能与以下机制相关：(1)HER-2信号通路异常。HER-2可促进心肌细胞生长增殖，对心脏起到保护作用。心肌细胞的完整性和稳定性均依赖于HER-2信号的有效转导。而曲妥珠单抗通过与HER-2受体结合，抑制HER-2信号转导通路，从而引起活性氧过量聚积，心肌细胞不能存活于过量有机氧中而受到破坏甚至引起心脏功能不全，这是HER-2抑制剂所致心脏毒性的主要原因[12]。(2)神经调节蛋白通路异常。生理条件下，冠状动脉微血管内皮和心内膜所释放的神经调节蛋白与HER-2/HER-4异二聚体结合，可增加抑制活性氧合成的通路，并通过抑制细胞坏死而维持心肌细胞活性。而抗HER-2药物导致神经调节蛋白通路异常，使活性氧过度生成，从而破坏心脏血管内皮细胞完整性，影响心肌细胞血供，弱化了对心肌细胞的保护作用[13]。(3)线粒体功能障碍。线粒体正常功能的发挥在维持心肌细胞新陈代谢平衡、保持细胞内环境稳态、调节细胞生长周期等方面具有重要意义。曲妥珠单抗作为一种分子靶向药物能破坏心肌细胞线粒体正常的氧化防御功能，诱导活性氧在线粒体内大量积蓄，促进凋亡蛋白Bax过度表达，从而活化线粒体凋亡途径，引起线粒体生理功能缺失，开放线粒体通透性转换孔，使心肌细胞进入不可逆的凋亡及坏死状态，最终造成心脏功能紊乱[14-15]。因此，特异性作用于HER-2的曲妥珠单抗可能会诱发严重的心血管毒性反应。但应注意的是，曲妥珠单抗与蒽环类药物所诱导的心血管毒性有所区别：蒽环类化学治疗药物通过促进自由基的形成，促进心肌细胞氧化应激，导致不可逆转的心肌损伤，有剂量累积效应，复发风险较高[16]；曲妥珠单抗则是通过阻断HER-2信号传导致使心肌细胞受到损害，其损伤呈可逆性且与药物剂量无关[17]。

4 HER-2阳性乳腺癌患者发生TRC的高危因素

心血管不良事件是乳腺癌患者死亡的重要原因[18]，TRC发生危险因素较多，故抗HER-2靶向治疗全程中应始终贯穿对心血管毒性的风险评估。既往报道表明,长期使用曲妥珠单抗、联合蒽环类药物、高龄、合并基础心脏疾病是HER-2阳性乳腺癌患者发生TRC的高危因素[19-20]。此外，高血压、肥胖、血脂异常、糖尿病、放射治疗等也会增加TRC发生风险[21-22]。

4.1 长期使用曲妥珠单抗CAMERON等[23]选择了 5 102 例LVEF≥55%的HER-2阳性乳腺癌患者为研究对象，患者在接受初始治疗后被随机分为曲妥珠单抗治疗1 a组、2 a组及观察组(未接受曲妥珠单抗治疗)，结果发现，各组10 a 无病生存期分别为69%、69%、63%，心脏毒性发生率分别为4.4%、7.3%、0.9%，说明曲妥珠单抗用药时间延长并未带来更多的临床获益，反而明显增加了心脏毒性的发生风险。田方圆等[24]共纳入4个曲妥珠单抗不同给药疗程治疗HER-2阳性乳腺癌患者的随机对照试验，包括9 466例患者，meta分析结果发现，HER-2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗6个月、12个月或24个月，有效率及病死率比较差异无统计学意义；但在心脏毒性方面，与6个月组患者比较，12个月组患者出现因心脏毒性提前停药、心功能不全、LVEF<50%的比例更高；与12个月组相比，24个月组患者LVEF<50%的发生率更高；因此，缩短曲妥珠单抗的用药时间并不会降低其治疗效果，但可以降低心脏毒性的发生率，与CAMERON等[23]所得出的结论一致。尽管为期1 a的曲妥珠单抗靶向治疗会带来一定的心血管毒性，但基于对总体安全性及有效性的考量，目前仍将其作为HER-2阳性乳腺癌患者的一线治疗方案。

4.2 联合蒽环类药物有研究报道，同时使用曲妥珠单抗与蒽环类，或序贯曲妥珠单抗治疗或与蒽环类药物末次化学治疗的间隔期太短均可能增加HER-2阳性乳腺癌患者心脏不良事件的发生率[25]。SLAMON等[26]通过对HER-2阳性乳腺癌患者进行10 a随访发现，使用曲妥珠单抗和蒽环类药物联合治疗的患者LVEF下降>10%的发生率为19.2%，是单用蒽环类药物风险的1.6倍，是单用曲妥珠单抗的2.0倍；CHF发生率为2.0%，是单用蒽环类药物的2.8倍，是单药曲妥珠单抗治疗的5.0倍。ANASTASIOU等[27]纳入46例以蒽环类药物为基础化学治疗后序贯以曲妥珠单抗为基础治疗的HER-2阳性乳腺癌患者为研究对象，通过评估基线时间、蒽环类药物治疗结束、曲妥珠单抗治疗3个月和曲妥珠单抗治疗结束时的肱动脉血流介导的血管扩张(brachial flow mediated dilatation，FMD)、颈动脉-股动脉脉搏波速度(carotid-femoral pulse wave velocity，cf-PWV)和增强指数(augmentation index，AIx)，探讨曲妥珠单抗联合蒽环类药物对患者血管内皮功能和动脉硬化的影响，结果发现，在蒽环类药物化学治疗后序贯以曲妥珠单抗的治疗方案会显著损伤HER-2阳性乳腺癌患者血管内皮功能并增加血管毒性。

4.3 高龄高龄是HER-2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗过程中产生心血管不良事件的高危因素之一。德国一项观察性研究分析了3 940例年龄≥65岁的HER-2阳性乳腺癌患者的临床资料，结果发现，11%的老年患者因发生心脏不良事件而中断曲妥珠单抗治疗，较年轻患者风险更高 (P<0.05)，≥64岁患者的3 a总生存率显著低于年轻患者 (94.2% vs.96.8%，P<0.05)，提示HER-2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗所致相关心血管毒性的风险会随着年龄的增长而显著增加[28]。

4.4 合并基础心脏疾病LYON等[29]对使用曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者进行心血管风险评估，发现合并基础心脏疾病的HER-2阳性乳腺癌患者更易发生TRC，其中合并心力衰竭或心肌病者为TRC极高危人群，伴心肌梗死、稳定性心绞痛、严重心脏瓣膜疾病、治疗前LVEF<50%中任一疾病者为TRC高危人群，而治疗前合并LVEF 50%～54%或心律失常(心房颤动、心房扑动、室性心动过速、心室颤动)者为发生TRC中危人群。上述研究显示，合并基础心脏疾病的HER-2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗所致相关心血管毒性的风险会增加。

4.5 高血压、肥胖、糖尿病、血脂异常及放射治疗VALICSEK等[10]研究发现，高血压、肥胖、放射治疗是HER-2阳性乳腺癌患者发生TRC的影响因素。一项回顾性队列研究显示，伴有肥胖、血脂异常或糖尿病的HER-2阳性乳腺癌患者更易发生心功能障碍，同时具备肥胖和血脂异常患者发病率达67%，肥胖和糖尿病患者为69%，同时具备以上3个危险因素的患者发病率为72%，提示对于合并有糖尿病、血脂异常、肥胖的HER-2阳性乳腺癌患者，在接受曲妥珠单抗治疗时应更积极地进行心脏毒性预防及筛查[30]。上述研究表明，高血压、肥胖、糖尿病、血脂异常及接受放射治疗的HER-2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗所致相关心血管毒性的风险会增加。

综上所述，临床实践中为保证HER-2阳性乳腺癌患者安全高效的治疗，使用曲妥珠单抗治疗方案时应充分评价其危险因素，识别心血管不良事件高危患者，给予合理的心血管监测、评估及管理措施，从而减少TRC的发生。

5 HER-2阳性乳腺癌患者发生TRC的防治策略

5.1 加强心血管毒性监测

5.1.1 影像学监测TRC反映在心电图上可表现为心律失常、ST段下移、T波异常等[31]，但心电图对于早期心脏毒性的特异性及敏感性较差。超声心动图具有无创、普适、便捷等优点，以此评估LVEF可作为监测TRC的参考指标，但LVEF对早期心脏损伤敏感性较低，容易漏诊，从而导致患者错过最佳治疗时期[32]。临床中可推广二维斑点追踪显像技术，其测得的左心室联合右心室应变参数较传统超声心动图参数能更早、更敏感地发现临床患者心肌损伤，诊断灵敏性达98%，特异性达75%[33]。心脏磁共振成像具有空间分辨率高的优点，能准确检测到LVEF的细微变化及心包病变，其检测结果成为测定左心室容积和功能的金标准[34]。

5.1.2 生物标志物监测B型利钠肽对心功能不全有预测作用，其较超声心动图的LVEF指标能更早检测到心肌损伤[13]。肌钙蛋白对细微的心肌坏死具有高度敏感性和特异性，成为监测心脏功能不全的重要指标[35]。心肌酶水平变化在反映心肌细胞损伤中也发挥重要作用。曾慧等[31]通过监测98例HER-2阳性乳腺癌患者在单用曲妥珠单抗治疗前、中、后的心肌酶发现，在使用曲妥珠单抗治疗中，血清肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase MB，CK-MB)、肌钙蛋白Ⅰ水平均有不同程度的升高，升高总发生率分别为4.08%、10.24%、12.24%，CK和CK-MB同时升高的发生率为2.04%，说明对于接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者进行心肌酶水平监测可以在一定程度上避免严重心血管事件的发生。

5.2 停止或优化治疗方案根据专家共识，对于无症状性心功能障碍的患者，可继续行抗HER-2治疗并密切监测LVEF水平，如LVEF绝对值下降≥16%或低于正常范围且下降≥10%，应立即中断抗HER-2治疗，并于3～4周复查LVEF决定是否继续使用抗HER-2治疗，一旦LVEF水平无改善、持续下降或发生有症状的充血性心力衰竭，应及时治疗心力衰竭，并建议终止抗HER-2治疗[36]。

蒽环类药物诱发心脏毒性风险与累积剂量成正相关，联合曲妥珠单抗后心脏毒性风险显著上升，临床中应避免二者的协同损害作用。脂质体阿霉素在心肌细胞中累积剂量少，较常规阿霉素显示出更低的心脏毒性，因此对于心脏毒性发生高风险或需要更高剂量蒽环类药物的乳腺癌患者，可考虑使用脂质体阿霉素替代常规阿霉素[37]。

5.3 药物干预措施欧洲心脏病学会指南推荐对于TRC的心血管保护剂为血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂或他汀类药物，对于合并体液潴留的患者，可加用利尿剂[7]。FLORIDO等[25]研究发现，在接受曲妥珠单抗治疗出现心血管事件时，应用血管紧张素转换酶抑制剂Ⅰ和β受体阻滞剂可明显降低心血管不良事件发生率。

5.4 中医药防治中医根据TRC症状及体征将其归属于中医学“胸痹”“心悸”等范畴，目前已有相关临床研究证实中医药在改善TRC临床症状、降低TRC发生率、保护心肌细胞功能、提高患者免疫功能等方面发挥重要作用。

张洋等[38]以曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者为对照组，试验组在此基础上配合口服加味生脉饮，分别于靶向治疗前和治疗后 3、6个周期后对患者中医症状、LVEF、CK、CK-MB、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LD)水平进行评估，记录心脏毒性事件和心肌酶谱异常率，发现试验组患者在治疗3、6个周期后LVEF均显著高于对照组，血清CK-MB、LD水平均显著低于同期对照组，心肌酶谱异常率均显著低于对照组，试验组患者的心脏毒性事件发生率(3.3%)显著低于对照组(10.0%)，说明加味生脉饮能够改善HER-2阳性乳腺癌患者靶向治疗的临床症状，一定程度抑制LVEF降低和CK-MB、LD升高，减轻TRC毒性。姚铁柱等[39]以接受曲妥珠单抗和蒽环类药物序贯治疗的乳腺癌患者为对照组，治疗组患者在序贯治疗基础上加用心麦隆注射液，结果显示，治疗组全血高、中、低切黏度和血浆黏度均显著低于对照组，且中医症状积分及肌钙蛋白I、心型游离脂肪酸结合蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6水平均显著低于对照组，说明心麦隆注射液可明显改善乳腺癌患者TRC临床症状和心肌受损状态，降低血液黏度、肿瘤坏死因子-α及白细胞介素-6水平。张至惠等[40]观察了补肾活血汤联合曲妥珠单抗对HER-2阳性乳腺癌患者的临床疗效，其中观察组患者予补肾活血汤联合曲妥珠单抗治疗，对照组患者单纯采用曲妥珠单抗进行治疗，结果发现，观察组患者心脏毒性发生率(31.71%)显著低于对照组(53.66%)，且观察组患者的治疗有效率及免疫功能均显著高于对照组，提示中药复方补肾活血汤可降低HER-2阳性乳腺癌患者TRC发生率并提高患者免疫功能。

6 结语

曲妥珠单抗可明显改善HER-2 阳性乳腺癌患者的预后,但TRC是抗HER-2治疗中最主要不良反应，主要表现为无症状的 LVEF下降、心动过速、胸痛、CHF及心源性死亡，多数患者在药物治疗或停止曲妥珠单抗后症状得以好转。在用药过程中应注重对用药时间过长、联合蒽环类化学治疗、高龄、既往心血管疾病等含高危因素患者进行监测，注意其潜在的心血管毒性。未来曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌患者治疗的临床试验中需要进一步关注TRC检测、预防及治疗，尤其是中医药在防治TRC方面显示出一定的优势，值得深入推广及使用。