曲妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂治疗人表皮生长因子受体-2阳性乳腺癌的疗效及其对心功能的影响

李小峰，孙新宇，张 慧

(1.榆林市第一医院肿瘤科，陕西 榆林 719000；2.榆林市第一医院心血管内科，陕西 榆林 719000)

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，发病率居女性恶性肿瘤首位，也是女性死亡的主要原因[1]。随着对乳腺癌研究的进展，基因分型被用于乳腺癌的诊断、治疗及预后评估。人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)是乳腺癌常见的分子分型之一，此类型患者的肿瘤分化程度较低，对放射治疗、化学治疗的耐受性较强，术后复发、转移概率较高[2]。紫杉醇和卡铂联合治疗是乳腺癌的常用治疗方案，但临床疗效仍不理想。曲妥珠单抗为抗HER-2的单克隆抗体，其可以阻止人体表皮生长因子与HER-2的结合，阻断肿瘤细胞的生长，主要用于HER-2过度表达的乳腺癌的治疗。研究显示，曲妥珠单抗可提高HER-2阳性乳腺癌患者的无病生存率和总生存率[3-5]，但心血管疾病已经成为继癌症复发转移后肿瘤患者的第2大死因[1]；目前，关于曲妥珠单抗的心脏毒性仍有较大争议[6]。本研究旨在探讨曲妥珠单抗联合紫杉醇、卡铂治疗HER-2阳性乳腺癌的临床效果及其对患者心功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年1月至2019年1月榆林市第一医院肿瘤科收治的HER-2阳性乳腺癌女性患者为研究对象。纳入标准：(1)经病理学检查确诊为乳腺癌，并经免疫组织化学检查显示HER-2阳性；(2)单侧乳腺癌；(3)年龄≥18岁；(4)均行乳腺癌根治术，并接受完整的化学治疗方案；(5)临床资料完整。排除标准：(1)合并其他类型恶性肿瘤；(2)化学治疗前存在严重的骨髓及心、肝、肾等重要器官功能异常；(3)妊娠期及哺乳期女性；(4)乳腺癌复发者；(5)同期参与其他研究者。本研究共纳入HER-2阳性乳腺癌女性患者150例，依据治疗方案将患者分为观察组和对照组。对照组63例，年龄28～67(57.05±6.03)岁，病程1～7(3.38±1.03) a；肿瘤原发灶-淋巴结-转移(tumor-node-metastasis，TNM)分期：Ⅱb期33例，Ⅲa期30例。观察组87例，年龄30～69(57.31±6.01)岁，病程1～7(3.31±1.04)a；TNM分期：Ⅱb期39例，Ⅲa期48例。2组患者的年龄、病程、TNM分期比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会批准[审批件(2019)伦审第(05)号]，所有患者和(或)家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法对照组患者给予紫杉醇和卡铂联合化学治疗，化学治疗前30 min静脉注射地塞米松(上海金不换兰考制药有限公司，国药准字H41021610)5 mg预防过敏；化学治疗方案为：紫杉醇注射液(哈药集团生物工程有限公司，国药准字H20059962)155 mg·m-2，加入500 mL生理盐水，静脉滴注，60 min内滴注完毕，第1、8、15天；卡铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H20020180)0.3 g·m-2，加入50 g·L-1葡萄糖注射液250 mL，静脉滴注，30～60 min 滴注完毕，第1、8、15天；21 d 为1个疗程，共治疗4个疗程。观察组患者在此基础上加用曲妥珠单抗(美国Genentech公司；进口药品注册证号S20060026)：第1个疗程给予曲妥珠单抗8 mg·kg-1，静脉滴注，90 min内滴注完毕，第1天；第2～4个疗程给予曲妥珠单抗6 mg·kg-1，静脉滴注，90 min滴注完毕，第1天；21 d 为1个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效于化学治疗后1个月参照实体瘤疗效评价标准[7]评估2组患者的临床疗效。完全缓解(complete remission,CR)：所有病灶消失；部分缓解(partial remission,PR)：病灶长径总和缩小≥30%，且至少维持4周；疾病进展(progressive disease,PD)：病灶长径总和增加≥20%，或出现新病灶；疾病稳定(stable disease,SD)：介于PR与PD之间。计算客观缓解率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)，ORR=(CR例数+PR例数)/总例数×100%，DCR=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%。

1.3.2 不良反应采用美国国立癌症研究所制定的不良反应事件通用术语标准[8]评估2组患者治疗期间出现的不良反应。

1.3.3 左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)2组患者分别于化学治疗前(T0)、化学治疗1个疗程(T1)、化学治疗2个疗程(T2)、化学治疗结束(T3)及化学治疗结束后1个月(T4)使用心脏超声检查LVEF。

1.3.4 血清心肌损伤标志物水平分别于化学治疗前、化学治疗后采集2组患者晨起空腹肘静脉血6 mL，3 000 r·min-1离心10 min，取上层血清；采用免疫发光法检测血清心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、氨基末端B型脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)水平，采用酶联免疫吸附试验检测血清肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)水平，试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较结果见表1。观察组患者的临床疗效显著优于对照组，差异有统计学意义(Z=3.805，P<0.05)。对照组患者的ORR和DCR分别为30.16%(19/63)、65.08%(41/63)，观察组患者的ORR、DCR分别为57.47%(50/87)、87.36%(76/87)，观察组患者的ORR、DCR显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=10.973、10.567，P<0.05)。

表1 2组患者临床疗效比较

2.2 2组患者不良反应比较结果见表2。治疗期间，2组患者心脏毒性、血小板和白细胞减少、胃肠道反应、脱发、口腔黏膜炎、神经毒性、过敏反应等不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 2组患者不良反应比较

2.3 2组患者LVEF比较结果见表3。2组患者T1、T2、T3、T4时LVEF显著低于T0时，T2、T3、T4时LVEF显著低于T1时，T3、T4时LVEF显著低于T2时，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组患者T3与T4时LVEF比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者T4时LVEF有所回升。各时间点2组患者LVEF比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3 2组患者LVEF比较

2.4 2组患者血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平比较结果见表4。化学治疗前2组患者血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者化学治疗后血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平显著高于化学治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；化学治疗后2组患者血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 2组患者血清cTnI、CK-MB和NT-proBNP水平比较

3 讨论

乳腺癌早期症状不明显，疾病进展快、复发率高，晚期易发生骨、肝脏、脑等重要脏器转移，严重威胁女性生命安全。随着人们健康意识的提高及早期筛查技术的发展，乳腺癌早期诊断率、治愈率均得到提高，乳腺癌患者5 a生存率达80%[9]。HER-2属于跨膜糖蛋白，其可与HER家族成员形成同源/异源二聚体而激活下游信号通路，并影响细胞增殖、迁移，最终导致癌细胞的发生及转移[10]。HER-2也是乳腺癌化学治疗效果及预后评估的重要预测指标，HER-2阳性乳腺癌患者常表现为肿瘤细胞转移较快、对蒽环类药物反应性较差、脑转移发生风险较高等。

乳腺癌的治疗方法主要有手术、化学治疗、放射治疗、靶向治疗等。蒽环类或环磷酰胺联合紫杉烷类药物是乳腺癌化学治疗的常用方案，若患者年龄较大或出现复发转移时，可选用铂类化学治疗方案[11]。紫杉醇是细胞毒素类物质，其可通过促进微管蛋白二聚体聚集而抑制细胞微管网的动态重组，最终达到抑制肿瘤细胞分裂及生长的目的[12]。卡铂属第2代铂类药物，其可通过引发癌细胞DNA链间、链内交联致使DNA失活，同时，高浓度的卡铂可以抑制RNA及相关蛋白质的合成，最终达到抗肿瘤的目的[13]。靶向治疗是近年来的研究热点，可精准杀灭肿瘤细胞，进而有效改善患者预后。既往研究显示，化学治疗联合靶向治疗有助于降低HER-2阳性乳腺癌的复发和转移风险，提高患者无病生存率[14]。曲妥珠单抗是针对HER-2基因的人源性单克隆抗体，其可与HER-2/neu受体细胞外片段结合，使细胞停滞于G1期，从而抑制肿瘤细胞复制；同时，曲妥珠单抗可与HER-2受体结合而抑制同源、异源HER-2二聚体的形成，也可抑制磷脂酰肌醇3激酶通路，从而发挥抗肿瘤作用[5]。有研究显示，曲妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂具有协同增效作用[15]。本研究结果显示，观察组患者的ORR、DCR显著高于对照组，提示相比于紫杉醇和卡铂化学治疗方案，曲妥珠单抗联合紫杉醇、卡铂治疗HER-2阳性乳腺癌的疗效更佳。

在重视化学治疗联合靶向治疗获得更高临床疗效的同时，降低相关的不良反应也是临床关注的重点。紫杉醇多引发过敏反应，主要因为紫杉醇常以聚氧乙蓖麻油溶解，后者是强致敏剂；紫杉醇也可引起骨髓抑制，但其对未成熟造血细胞的损害是可逆的。卡铂最常见的不良反应为骨髓抑制，这与造血系统是卡铂毒性靶器官之一有关。曲妥珠单抗的主要不良反应为血液毒性、胃肠道症状，也可出现心脏毒性。本研究结果显示，2组患者心脏毒性、血小板和白细胞减少、胃肠道反应、脱发、口腔黏膜炎、神经毒性、过敏反应等不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示曲妥珠单抗联合紫杉醇、卡铂治疗HER-2阳性乳腺癌，在提高疗效的同时，曲妥珠单抗并未增加患者的不良反应，尤其是心脏毒性事件。紫杉醇可导致心肌组织产生大量的氧自由基和过氧化脂质，加上心肌细胞耐受性差，因此容易出现心脏毒性事件。曲妥珠单抗引发的抗凋亡因子下降、促凋亡因子升高可导致线粒体功能障碍，最终诱导心肌细胞凋亡[16]；另有研究显示，暴露于曲妥珠单抗的心脏内膜内皮细胞会与HER4结合，使正常心脏功能的细胞信号传导异常，最终导致心脏毒性[17]。cTnI是反映心脏毒性的良好指标之一，在心肌坏死、细胞凋亡、细胞壁通透性增加等情况下均可引起cTnI异常升高，而在心肌细胞损伤的可逆期，细胞膜完整性破坏致使cTnI渗漏，血清中cTnI水平升高，可反映早期微小的心肌损伤[18-19]。CK-MB属于常见的心肌酶指标，主要存在于心肌细胞中，因分子量较大，在心肌严重损伤后可释放至细胞外，血清CK-MB水平越高提示心肌损伤越严重。NT-proBNP在心室肌细胞中合成与分泌，在心肌牵拉、神经体液等作用下可导致NT-proBNP合成、分泌增加，且其具有半衰期长、个体差异小、稳定性强等优点，也是临床常用评价心脏毒性的标志物之一[20]。本研究结果显示，化学治疗期间2组患者的LVEF均显著降低，但各时间点2组患者LVEF比较差异均无统计学意义，且治疗结束后1个月患者LVEF均有所回升；2组患者化学治疗后血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平显著高于化学治疗前，但化学治疗后2组患者血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平比较差异无统计学意义；提示曲妥珠单抗、紫杉醇具有一定的心脏毒性，但这种心脏毒性引起的心功能损害具有一定的可逆性，且曲妥珠单抗并未增加患者的心脏毒性。

综上所述，曲妥珠单抗、紫杉醇和卡铂联合化学治疗可提高HER-2阳性乳腺癌患者治疗效果，且不会增加心脏功能损害。本研究为回顾性研究，获取的临床资料有限，未能收集所有患者的随访资料，样本量较小，尚需进一步研究。