雄激素受体拮抗剂治疗前列腺癌新进展

刘家舟，潘家骅，薛 蔚

（上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科，上海 200127）

据2018 年统计，前列腺癌（prostate cancer，PCa）在全球男性中的发病率与死亡率位居恶性肿瘤第2位[1]。近年来，PCa 在中国的发病率也呈现增长趋势。雄激素-受体（androgen-receptor，A-R）轴在PCa 的发生发展中起举足轻重的作用[2]。传统雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy,ADT）包括手术去势（睾丸切除术）和药物去势（GnRH 激动剂），通过降低血清睾酮水平，抑制雄激素通路，从而改善PCa 患者的预后。然而，在18～24 个月的ADT 后，几乎所有PCa 都会逐渐演变为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC），即在低水平睾酮下疾病依旧发生进展[3]。此阶段的患者缺乏有效的治疗方式，预后较差。由此，改善CRPC 患者的总体预后，以及延缓激素敏感性前列腺癌（hormone-sensitive prostate cancer,HSPC）向CRPC 的进展，成为了PCa 治疗的重点。近年来，化疗药物多西他赛，CYP19 抑制剂阿比特龙等药物在临床试验中展现出对HSPC 和CRPC 的疗效。也有不少研究发现，直接作用于雄激素受体（androgen receptor,AR）的AR 拮抗剂是PCa 治疗中的关键一环[4]，而第一代非甾体类AR 拮抗剂，如比卡鲁胺、氟他胺等在临床应用中显示出对受体亲和力低、抗突变能力差、肝毒性不良反应等问题[5-7]。因此，新一代AR 拮抗剂应运而生。本文将就新一代AR 拮抗剂，恩杂鲁胺、阿帕他胺以及达络他胺的最新临床研究进展进行阐述。

1 A-R 轴

AR 是一种配体依赖型的反式转录调节蛋白，由3个功能域和一个铰链区构成，其中羧基末端结构域AR-2 为其配体结合域。睾酮或双氢睾酮与AR-2 结合，使AR 二聚体化，磷酸化，并转入细胞核内，启动AR 靶基因的转录。A-R 轴在调控前列腺上皮细胞增殖与凋亡的平衡方面起重要作用，其信号传导通路的失调也被认为是PCa 发生发展中的核心因素[2,8]。数十年来，针对A-R 轴的雄激素剥夺治疗在PCa 中显示了较好的疗效，第一代非甾体类AR 拮抗剂，如氟他胺、比卡鲁胺等药物与ADT 的联合应用也显著改善患者的预后，证实AR 是阻断A-R 轴的重要靶点[4]。

近年来，对CRPC 的进一步研究发现，A-R 轴的改变是CRPC 形成与进展的关键。通过内源性雄激素合成、AR 基因扩增、蛋白过表达、配体结合域突变、共刺激因子活化等机制，PCa 细胞对ADT 产生抵抗，AR 下游信号通路持续激活。大部分CRPC 形成后，依然表达具有功能性的AR，因此AR 成为晚期PCa治疗的潜在靶点，引起研究者的关注[6,8-10]。

研究表明，比卡鲁胺在AR 配体结合域突变（W741C/L）以及AR 基因扩增等情况下，对AR 的作用由抑制转为活化，产生抗雄激素撤退综合征，加速PCa 的进展[6-7]。在此情况下，新一代AR 拮抗剂恩杂鲁胺、阿帕他胺、达络他胺研发成功并应用于临床。通过高度靶向AR，阻止其核转位、与DNA 的结合和靶基因的转录，新一代AR 拮抗剂能更加有效地阻止晚期PCa 的进展[11]。

2 AR 拮抗剂治疗CRPC

2.1 恩杂鲁胺恩杂鲁胺属新型抗雄激素药物，靶向AR 的配体结合域，对AR 的亲和力是比卡鲁胺的5～8 倍，因而对A-R 轴具有更强的抑制作用[12]。Ⅱ期临床试验STRIVE 研究[13]头对头比较恩杂鲁胺和比卡鲁胺在CRPC 患者中的疗效，结果显示恩杂鲁胺能更有效地降低疾病进展的风险（HR=0.24,95%CI：0.18～0.32,P＜0.001）。

为了探索化疗抵抗的CRPC 患者的后续标准治疗方案，第一个应用恩杂鲁胺的大型Ⅲ期临床试验AFFIRM 研究[14]纳入1 199 例多西他赛化疗后疾病进展的CRPC 患者，随机2∶1 分组接受恩杂鲁胺或安慰剂治疗，恩杂鲁胺组显示了显著的总生存期优势（HR=0.63,95%CI：0.53～0.75,P＜0.001）。恩杂鲁胺对总生存期的改善在不同年龄、不同基线前列腺特异性抗原（prostate specific antigen,PSA）水平、不同内脏转移等多个亚组分析中依旧显现[15-17]。此研究的成果不但揭示恩杂鲁胺在CRPC 中的疗效，也证实AR 及其下游信号传导通路在CRPC 的疾病进展中依然发挥重要作用。随后，安慰剂对照的Ⅲ期临床试验PREVAIL 研究探究恩杂鲁胺在未行化疗的CRPC 患者中的疗效，中位随访时间为22 个月，其结果显示，恩杂鲁胺在该人群中显著降低了影像学进展风险（HR=0.19,95%CI：0.15～0.23,P＜0.001）与死亡风险（HR=0.71,95%CI：0.60～0.84,P＜0.001）[18]。PREVAIL 研究的长期试验结果也有所报道，在延长疗效观察9 个月后，恩杂鲁胺组的无影像学进展生存期优势与总生存期优势依然显著[19]。

非转移性CRPC 是转移性CRPC 前一个特定的临床阶段，在该阶段延缓转移的发生对于推迟疾病进展和改善患者的预后具有重要意义。PROSPER 研究纳入PSA 倍增时间（PSA doubling time，PSADT）≤10 个月的非转移性CRPC 患者1 401 例，随机分组接受恩杂鲁胺或安慰剂治疗，结果提示恩杂鲁胺可显著延缓转移的发生（HR=0.29,95%CI：0.24～0.35,P＜0.001）[20]。该研究成果将恩杂鲁胺的适应证扩大，为非转移性CRPC 的标准治疗提供了思路。

恩杂鲁胺的安全性在基础研究与临床试验中都有所反映。FOSTER 等[21]在BALB/c 小鼠模型中探究恩杂鲁胺的安全性，在200 mg/kg 口服剂量下，5 例小鼠中的4 例在2 d 内出现惊厥抽搐症状，在血药浓度为190 μmol/L 时测得中枢神经系统药物浓度达130 μmol/L，显示恩杂鲁胺通过血脑屏障的能力。其后续研究运用WSS-1 细胞系揭示恩杂鲁胺可与GABAa 受体结合并发挥抑制作用，该结果可能解释了恩杂鲁胺引起小鼠中枢神经系统症状的原因[21]。

AFFIRM 研究中，恩杂鲁胺组乏力、腹泻、潮热、肌肉骨骼疼痛发生率更高[14]。高血压在恩杂鲁胺组发生率达6.6%，对照组为3.3%。IACOVELLI 等[22]对恩杂鲁胺的心血管系统毒性进行Meta分析，得出恩杂鲁胺能提高患者药物相关高血压发病率（RR=2.66,95%CI：1.94～3.66,P＜0.001），提示对恩杂鲁胺用药人群应警惕心血管相关不良事件的发生。AFFIRM 研究[14]中共5 例（0.6%）患者报道了惊厥症状，其中1 例表现为癫痫持续状态。后续临床研究均排除具有癫痫病史者进入试验，但仍有少量中枢神经系统不良反应的报道，因而不推荐恩杂鲁胺用于具有癫痫风险的患者[23]。

基于以上研究结果，美国FDA 先后批准恩杂鲁胺用于转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC）与非转移性去势抵抗性前列腺癌（non-metastatic castrationresistant prostate cancer,nmCRPC）的治疗。2020 版EAU 指南中，恩杂鲁胺联合ADT 被列入mCRPC 的一线治疗，在高危nmCRPC 中的应用被强烈推荐。

2.2 阿帕他胺为提高新一代AR 拮抗剂安全性和探寻nmCRPC 标准治疗方式，阿帕他胺被应用于临床，他同样作用于AR 的受体结合域，对AR 的亲和力是比卡鲁胺的7～10 倍，且具有高度选择性。在CRPC 小鼠移植瘤模型中，阿帕他胺展现出优于恩杂鲁胺的抗肿瘤效果[24]。

SMITH 等[25]最早对阿帕他胺治疗高危nmCRPC患者中的疗效与安全性进行探究，其Ⅱ期临床试验纳入47 例具有转移高危因素的nmCRPC 患者（基线PSA≥8 ng/mL 或PSADT≤10 个月），受试者每日口服阿帕他胺240 mg。第12 周，89%的患者PSA 较基线下降≥50%。

SPARTAN 研究[26]是一项纳入1 207 例高危nmCRPC 患者的大型安慰剂对照Ⅲ期临床试验，其中378 例患者发生转移或死亡后，其统计分析结果指出阿帕他胺能显著改善患者无转移生存期（HR=0.28,95%CI：0.23～0.35,P＜0.001）与无进展生存期（HR= 0.29,95%CI：0.24～0.36,P＜0.001）。且亚组分析提示此结论在不同年龄、不同N 分期以及不同基线PSA 的人群中均成立。SPARTAN 研究的成果使阿帕他胺成为第一个在大型Ⅲ期临床实验中对nmCRPC 人群显示出色疗效与安全性的药物，为nmCRPC 的治疗提供循证依据，临床意义显著。

采用小鼠大脑皮质胞膜匀浆的实验显示，阿帕他胺在GABAa 与恩杂鲁胺有相近的结合能力[24]，但其在中枢神经系统中的浓度是恩杂鲁胺的1/4，提示相对更好的安全性[24]。

SPARTAN 研究[26]中，阿帕他胺组3、4 级药物相关不良反应发生率更高（45.1%和34.2%），阿帕他胺组乏力、皮疹、跌伤、骨折、甲减的发生率高于对照组。研究中排除了具有癫痫病史的患者，但仍有2 例癫痫事件的报道，阿帕他胺的中枢神经系统安全性有待进一步查证[27]。

2018 年2 月，美国FDA 批准阿帕他胺用于治疗nmCRPC。2020 版EAU 指南中，阿帕他胺在高危nmCRPC 中的应用被强烈推荐。

2.3 达络他胺达络他胺是一种人工合成的新一代非甾体类AR 拮抗剂，在结构上不同于恩杂鲁胺和阿帕他胺。达络他胺及其代谢产物ODM-15341 作用于AR，阻止AR 的核转位[28]。竞争性AR 结合分析中发现，达络他胺和其代谢产物对AR 亲和力高于恩杂鲁胺和阿帕他胺。在CRPC 的体外试验与移植瘤模型中，达络他胺也表现出显著的抗肿瘤效果[28-30]。

与其他新一代抗雄激素药物相比，达络他胺还具有以下优势：①达络他胺对于已知的突变型AR 都具有拮抗作用，包括使恩杂鲁胺与阿帕他胺失效的AR（F876L）、AR（F877L）、AR（W742C/L）以及使比卡鲁胺失效的AR（W741C/L）[28,30]。②达络他胺与其代谢产物穿透血脑屏障的能力显著低于其他抗雄激素药物，且未发现对GABAa 受体的抑制作用，提示中枢神经系统不良反应的风险降低[28-29]。

Ⅱ期临床试验ARADES 研究[31]纳入正在进行ADT 的mCRPC 患者112 例，且未排除有癫痫病史的患者。受试者随机分组口服200、400 、1 400 mg/d 达络他胺。中位随访时间11 个月。第12 周，其中29%（200 mg/d）、33%（400 mg/d）、33%（1 400 mg/d）的患者呈PSA 反应性。ARADES 研究中77 例患者，临床试验结束后继续口服200～1 800 mg/d 达络他胺，中位随访时间9.2 个月。在未曾接受过化疗的患者和曾接受化疗的患者中，PSA 最大降幅≥50%分别达到68.3%和42.9%[32]。

ARAMIS 研究[33]是一项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，1 509 例高危nmCRPC 患者（基线PSA≥2 ng/mL 且PSADT≤10 个月）被纳入研究，随机2∶1 分组，并同时进行ADT。研究结果显示达络他胺组较安慰剂组无转移生存期延长（中位数40.4 个月和18.4 个月），发生转移的风险降低（HR=0.41,95%CI：0.34～0.50,P＜0.001）。136 例死亡患者的总生存期初步分析显示，达络他胺组死亡风险降低（HR=0.71,95%CI：0.50～0.99,P＜0.001）。

ARADES 研究[31]中，最常见的不良反应包括疲劳乏力（31%）、腰背疼痛（21%）、关节痛（15%）、躯体疼痛（15%）、便秘（14%）。ARAMIS 研究[33]中，达络他胺组与对照组患者发生不良反应的比例分别为83.2%和76.9%，大部分不良反应属1～2 级。达络他胺组患者发生乏力的比例更高，除此之外，两组患者不良反应发生率相近，癫痫发病率在两组中均为0.2%。

基于ARAMIS 研究的结果，美国FDA 于2019 年7 月批准达络他胺用于治疗nmCRPC。

3 AR 拮抗剂治疗mHSPC

转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer,mHSPC）指对激素有疗效应答的转移性PCa，从疾病发展进程来看属于转移性PCa 早期阶段。如何延缓疾病向mCRPC 进展，改善患者生存期，为该阶段PCa 治疗的主要方向。ADT 是mHSPC 全身治疗的基础，近年来对于mHSPC 的治疗出现较多临床进展，多西他赛、阿比特龙相继在临床试验中展现与ADT 联合治疗mHSPC 患者的疗效[3,34]。早期联合治疗成为mHSPC 的重要治疗思路。

传统AR 拮抗剂如比卡鲁胺等，作为抗雄激素治疗药物可与ADT 联合用于mHSPC。新一代AR 拮抗剂在CRPC 中的临床应用得到了大量证据支持。基于新一代AR 拮抗剂有相似的作用机制与更优的临床疗效，研究者提出将新一代AR 拮抗剂的适应证扩大，用于治疗mHSPC 的猜想，并开始一系列临床研究。

3.1 恩杂鲁胺安慰剂对照Ⅲ期临床试验ARCHES 研究[35]将恩杂鲁胺用于mHSPC 的治疗，纳入患者1 150 例，且允许已进行6 疗程以下多西他赛化疗的mHSPC 患者进入试验，其主要研究终点为无影像学进展生存期。中位随访时间12.8 个月，研究结果显示恩杂鲁胺显著改善无影像学进展生存期（HR=0.39,95%CI：0.30～0.50,P＜0.001），延缓疾病向CRPC 的演变（HR=0.28,95%CI：0.22～0.36,P＜0.001)，该结论在化疗前后、肿瘤负荷高低等不同亚组中均成立。安全性方面，恩杂鲁胺组与对照组≥3级的药物相关不良反应发生率相近。

恩杂鲁胺改善mHSPC 患者总生存期的循证依据来自ENZAMET 研究[36]。该研究纳入1 125 例mHSPC患者，随机1∶1 分组接受恩杂鲁胺+ADT 或传统非甾体抗雄激素药物（比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特）+ADT，试验早期允许同时进行6 疗程以下多西他赛化疗。中位随访时间34 个月，研究结果显示恩杂鲁胺相较于传统抗雄药物联合ADT 可延长患者总生存期（HR=0.67,95%CI：0.52～0.86,P=0.002）,而其改善无PSA 进展生存期的疗效更为显著（HR=0.39,95%CI：0.33～0.47,P＜0.001）。恩杂鲁胺对改善总生存期的疗效在高肿瘤负荷和早期开始多西他赛化疗的人群中有所减退。安全性方面，恩杂鲁胺组乏力的发生率更高，有7 例患者疗程中发生癫痫而中断试验。恩杂鲁胺组和对照组中均出现药物引起的中性粒细胞减少伴发热（6.6%和5.7%），早期多西他赛的应用在两组人群中引起更多周围感觉神经病变（9% 和3%）等不良事件的发生。恩杂鲁胺在mHSPC 患者中的疗效显著，但2 项临床研究的安全性证据也提示临床医生应谨慎选择用药人群。

基于以上研究结论，FDA 于2019 年12 月将恩杂鲁胺适应证扩大，可用于mHSPC 的治疗。2020 版EAU 指南根据以上2 项研究的结论进行更新，恩杂鲁胺联合ADT 被推荐用于mHSPC 的治疗。

3.2 阿帕他胺Ⅲ期临床试验TITAN 研究比较阿帕他胺与安慰剂联合标准ADT 在mHSPC 患者中的疗效，共525 例受试者进入阿帕他胺组，527 例受试者进入对照组。其最新结果[37]表明在治疗24 个月后，阿帕他胺能够延长患者的无影像学进展生存期（HR=0.48，95%CI：0.39～0.6，P＜0.001）和总生存期（HR=0.67，95%CI：0.51～0.89，P=0.005），此 结论在化疗前后、肿瘤负荷高低等不同亚组中均成立。TITAN 研究中，阿帕他胺组与对照组在3～4 级药物相关不良反应的发生率相近（42.2%和40.8%），阿帕他胺组引起更多的皮疹（27.1% 和8.5%）、甲减（6.5%和1.1%）和缺血性心脏病（4.4%和1.5%）。

基于TITAN 研究的成果，2020 版EAU 指南将阿帕他胺联合ADT 列为mHSPC 的一线治疗方式。

3.3 达络他胺多个有关达络他胺应用的临床试验正在进行中，其中，ARASENS 研究（NCT02799602）是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共纳入1 303 例mHSPC 患者，随机1∶1 分为达络他胺组与安慰剂组，并同时进行ADT 联合多西他赛化疗。研究的主要终点为总生存期，次要终点包括至去势抵抗的时间、至后续抗肿瘤治疗开始的时间等。该研究预计2022 年5 月完成，其成果将提供达络他胺联合多西他赛化疗的安全性证据，也可能诠释达络他胺在mHSPC人群中的疗效优势。

4 总 结

近年来，晚期PCa 药物治疗的相关研究取得了令人振奋的进展。3 种新一代雄激素受体拮抗剂在多个大型随机对照临床试验中展示了其改善PCa 患者生存期、延缓PCa 疾病进展的显著疗效。但是3 种药物的疗效差异尚无头对头比较的数据。新一代AR 拮抗剂具体的用药适应证、药物选择、受益者临床特征预测、联合最优用药方案等问题还待探索。此外，PCa发病人群以老年患者为主，药物治疗应注意不良反应与药物相互作用等问题，新一代AR 拮抗剂在此方面应予谨慎观察。2019 年9 月和11 月，阿帕他胺和恩杂鲁胺相继被中国国家药品监督管理局（national medical products administration of China，NMPA）批准。目前新一代AR 拮抗剂在中国患病人群中疗效的临床数据有待进一步观察统计，相信随着此类药物临床应用的开展，会为PCa 的内分泌治疗积累新的临床经验。