糖类抗原19-9在胰腺炎及糖尿病中的表达和作用

薛恩复 赵凯亮 王卫星 石乔

1武汉大学人民医院普外科，武汉 430060；2武汉大学人民医院胰腺外科，武汉 430060

【提要】 糖类抗原19-9(CA19-9)是目前诊断胰腺癌和监测胰腺癌复发、判断预后的最佳肿瘤标志物。近年来在胰腺炎和糖尿病发生发展及胰腺炎向胰腺癌转化的相关研究中，CA19-9也逐渐受到关注。本文就CA19-9在AP、CP和糖尿病中的表达及作用做一综述。

糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)又称为碳水化合物抗原19-9或唾液酸化Lewis A抗原(sLea)，是监测胰腺癌糖基化异常和诊断胰腺癌最常用、最佳的标志物，同时对胆管癌、卵巢癌、肝细胞癌、胃癌和结直肠癌等肿瘤疾病的诊断和预后判断也有一定的参考价值[1-5]。近年来，CA19-9在AP、CP和糖尿病发生发展中的作用逐渐受到关注，本文就其在AP、CP和糖尿病中的表达及作用做一综述。

一、CA19-9的合成和生物学特性及在胰腺中的表达

CA19-9是Lewis 血型抗原家族的成员，序列为Neu5Acα2-3Galβ1-3(Fucα1-4)GlcNAcβ1-R[6]。研究报道，90%～95%的人群是Lewis阳性个体，机体部分器官、组织表达或分泌CA19-9[7]。生理条件下，CA19-9通常由胰腺导管和胆管细胞以及胃、结肠、子宫内膜和唾液上皮细胞合成，并在血清中以黏蛋白的形式少量存在[8]。

人体中CA19-9的合成过程较为复杂且需多种糖基化酶的参与，概括起来分为3步：(1)CA19-9生物前体在β1,3-半乳糖基转移酶(β1,3-galactosyltransferases, B3GALTs)的作用下将半乳糖转移到1型前体链；(2)在α2,3唾液酸转移酶(α2,3 sialyltransferases, S3TOs)作用下催化N-乙酰葡糖胺(N-aetylglucosamine, GLcNAc)的2,3键添加唾液酸残基；(3)经岩藻糖转移酶(α1,3/4 fucosyltransferase, FUT3)的催化在GLcNAc活性部分的1,4残基处添加岩藻糖[9]。在胰腺癌中，黏蛋白1(mucin 1, MUC1)、MUC16和MUC5AC是CA19-9的运载体；也有研究报道胆汁球状膜(bile globular membrane, BGM)、载脂蛋白B(apolipoprotein B, ApoB)和分化簇44(cluster of differentiation-44, CD44)可能是CA19-9的潜在运载体[10-13]。

通常情况下，正常人血清CA19-9水平低于 37 U/ml，当摄入大量红茶时可能引起CA19-9的水平轻度升高[14]。病理情况下，CA19-9升高可发生在多种疾病，包括消化道肿瘤、胰腺炎、糖尿病、胆管阻塞、胆管炎、异位胰腺、子宫内膜异位症、间质性肺疾病、囊性疾病、类风湿性关节炎、肾积水、结肠憩室炎、支气管扩张症和肺纤维化等[9,15-21]，在各类良性疾病中CA19-9表现为轻度升高，而在肿瘤疾病的发生和发展过程中CA19-9的水平显著升高。CA19-9目前主要作为胰腺癌诊断、术后复发监测和预后判断的生物标志物[9,22]。

在正常人体胰腺组织中，CA19-9少量表达于胰腺导管上皮细胞和中央腺泡细胞，其在腺泡细胞和胰岛细胞不表达，在十二指肠乳头周围的表达呈弱阳性[23-24]。但有报道1例克罗恩病和神经性厌食症患者腺泡细胞长期持续异常表达CA19-9[25]。CP患者胰腺组织CA19-9的表达主要集中在导管上皮细胞、导管内液、胰腺间质及假性囊肿的囊液中[23]。最近，Engle等[26]将人类B3GALTs和FUT3转入小鼠基因，发现小鼠胰腺导管及部分胰岛表达CA19-9。目前，CA19-9在AP患者胰腺组织中的表达尚未见报道。

二、CA19-9与AP

AP是一种消化系统的急性炎症性疾病，胆管结石和饮酒是诱发AP的最主要原因[27]。有研究分析173例AP患者的血清CA19-9水平，结果显示，92.1%的胆源性AP患者血清CA19-9水平显著升高，而高脂血症、酒精和药物等原因引起的AP仅有6.8%的患者血清CA19-9水平升高[28]。Marrelli等[29]对128例梗阻性黄疸患者血清CA19-9检测结果发现，61%的良性患者存在血清CA19-9水平升高，但在胆道引流术后血清CA19-9水平下降。在各种病因导致的AP中，胆源性AP患者血清CA19-9升高最常见[30]。关于AP引起血清CA19-9升高的相关机制尚不完全明确，其可能的机制包括：(1)胆源性AP时，胆管内压力升高刺激胆管细胞分泌CA19-9增加；(2)AP时炎症刺激胰腺导管及胆管上皮细胞增殖，产生的CA19-9增加；(3)结石堵塞胆管和胰腺导管致CA19-9积聚在管腔内，使CA19-9入血增加及分解代谢减少[31]。

有研究指出CA19-9显著提高C5a、IL-8和趋化肽对中性粒细胞的趋化活性[32]。同时，CA19-9促进中性粒细胞CD15s的表达，CD15s是内皮细胞黏附的配体，因此CA19-9可能促进血液中性粒细胞黏附于血管内皮细胞表面，从而促进炎症的进展[32]。AP中胰腺组织CA19-9的表达引起表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)信号过度激活，而EGFR受体信号的激活是胰腺炎发生和进展的重要因素[26]。在表达人源CA19-9的小鼠模型中使用CA19-9抗体能有效减轻胰腺免疫细胞浸润、导管组织纤维化，降低血淀粉酶和脂肪酶，并减少EGFR过度活化。如单独使用EGFR抑制剂厄洛替尼治疗AP，尽管能降低血清淀粉酶和脂肪酶，但可引起体重减轻等严重的并发症，这表明CA19-9抗体的治疗效果优于单用EGFR抑制剂[26]。因此，CA19-9抗体治疗是一种具有潜力的AP治疗新方法。

三、CA19-9与CP

CP是一类由遗传、环境或其他危险因素导致的纤维炎性综合征，其可引起胰腺的广泛纤维化。临床上CP早期主要表现为AP的反复发作，后期表现为疼痛、硬化症、糖尿病和脂肪泻[33-34]。CP的急性期以中性粒细胞和M1型巨噬细胞浸润为主，当转入慢性期后，主要为M2巨噬细胞和T细胞的浸润[35]。在CP中，胆汁淤积与CP患者的CA19-9升高显著相关[36]。Su等[37]对3 125例胰腺癌和2 061例CP患者的荟萃分析结果表明，血清CA19-9鉴别胰腺癌和CP的灵敏度和特异度均为81%，受试者工作特征曲线下面积为0.88，因此，血清CA19-9是鉴别CP和胰腺癌的重要生物学标志物。

AP的反复发作可导致CP的发生，目前认为CP是胰腺癌的重要危险因素，而CA19-9在促进CP向胰腺癌发展的过程中起重要作用[38]。在合成人源CA19-9的小鼠胰腺炎模型中，CA19-9与纤维蛋白-3(fibulin-3)水平呈显著正相关[26]。fibulin-3是一种分泌型细胞外间质蛋白，也是一种可溶性Notch信号激活剂，在胶质母细胞瘤中，Notch信号的激活可以抵抗细胞凋亡及调节肿瘤细胞侵袭性[39-40]。在胰腺炎中，fibulin-3与CA19-9连接形成复合体，其为EGFR的配体，从而激活下游RAS-RAF-MEK-ERK信号轴发生级联反应，使促炎细胞因子产生增加，这些细胞因子招募的免疫细胞是胰腺炎及胰腺肿瘤发生和发展的关键驱动力[41]。此外，CA19-9能与CD44v共价结合，CD44v通过LAT1-胰岛素轴调控胰岛素的合成和分泌[42-43]。因此，CA19-9的表达在加快胰腺炎进程和促进CP向胰腺肿瘤发展方面均起到了重要作用。

目前，CA19-9单克隆抗体5B1(MVT-1075/MVT-5873)治疗CA19-9阳性的复发或难治性胰腺癌正处于1期临床试验阶段(NCT03118349)，该临床研究的实施有助于指导将CA19-9抗体联合化疗，从而提高胰腺癌的治疗效果。另外，基于CA19-9对fibulin-3的作用和激活EGFR的特性，CA19-9抗体疗法有望成为降低CP患者罹患胰腺癌风险的新方法。

四、CA19-9与糖尿病

2型糖尿病是糖尿病中最多见的类型。外周胰岛素敏感性降低和胰岛β细胞功能性不足是2型糖尿病的主要原因[44]。有研究证实2型糖尿病患者血清CA19-9水平显著高于健康人群，但2型糖尿病患者血清CA19-9的升高是可逆的，在血糖得到良好控制后血清CA19-9水平会降低；在诊断2型糖尿病的各类指标中，空腹血糖、糖化血红蛋白和糖化白蛋白升高与血清CA19-9升高存在显著相关性[45-48]。关于2型糖尿病患者血清CA19-9升高的机制存在多种解释。2型糖尿病和糖耐量受损的患者血清CA19-9水平与胰岛素水平呈负相关，可能的机制是胰岛素分泌减少影响B3GALTs的表达，从而导致CA19-9的合成增加[47,49]；2型糖尿病患者的血清CA19-9与C反应蛋白也存在显著相关性，C反应蛋白是一种急性期炎症的标志物，这提示CA19-9的升高可能与糖尿病的炎症反应有关[16]；而Murai等[48]研究认为，2型糖尿病患者血清CA19-9水平与CA19-9半衰期的延长有关。CA19-9是反映2型糖尿病引起胰腺组织损伤的生物学标志物，其与胰腺内、外分泌腺功能不足密切相关[49-52]。有研究对糖尿病并发症和CA19-9的水平进行评估，发现有糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变的患者血清CA19-9水平显著升高，这表明血清CA19-9的高水平可能提示糖尿病患者存在微血管并发症[53]。因此，血清CA19-9将可能成为糖尿病患者的随访指标。

约80%的胰腺癌患者合并糖尿病或糖耐量受损，部分胰腺癌患者以新发糖尿病为首发症状[54]。有研究将血清CA19-9 75 U/ml作为筛查糖尿病患者发生早期胰腺癌的临界值，其灵敏度和特异度分别为69.5%和98.2%[55]，但该研究样本量较少且患者均来自日本居民，该临界值是否适合人群的广泛筛查仍有争议。Skrha等[54]在第80届美国糖尿病学会科学会议发表的研究成果显示，使用血清CA19-9水平联合miR-200、葡萄糖依赖的胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)筛查糖尿病患者是否患有早期胰腺癌可使诊断的灵敏度和阴性预测值增加至100%。因此，血清CA19-9可能是监测糖尿病患者新发胰腺癌的有效生物标志物。

1型糖尿病是一种慢性自身免疫性疾病，该疾病的特点是胰岛素绝对缺乏和高血糖[56]。Yu等[50]对866例2型糖尿病患者和71例1型糖尿病患者进行横断面研究，发现1型糖尿病患者的CA19-9水平高于2型糖尿病患者，其可能的原因为 CA19-9水平的升高与胰岛细胞功能丧失程度有关。由于1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，患者存在胰岛β细胞绝对缺乏，而2型糖尿病通常是功能性胰岛β细胞不足，因此大多数1型糖尿病患者胰岛分泌功能的受损程度高于2型糖尿病患者[50]。3c型糖尿病又称胰源性糖尿病，是由胰腺外分泌疾病引起的一类糖尿病，最常见的病因包括胰腺导管腺癌、AP、CP、血色素沉着病及囊性纤维化等[57-58]。胰腺癌并发3c糖尿病原因除与肿瘤直接侵袭胰腺实质有关，还与肿瘤细胞分泌物引起的副肿瘤反应有关[59]。胰腺癌含有分泌肾上腺素和CA19-9的外泌体，通过胞吞作用进入胰岛细胞并诱导内质网应激和阻断未折叠蛋白反应，从而抑制胰岛素分泌，这可能是胰腺癌引起3c型糖尿病的机制之一[60]。目前针对CA19-9在1型和3c型糖尿病中的作用机制研究较少。根据CA19-9在胰腺炎、胰腺癌和2型糖尿病中的作用，可以推测其可能是1型和3c型糖尿病进展的因素。

综上所述，CA19-9参与了胰腺炎的炎症反应，促进胰腺炎向胰腺癌转化及影响胰岛的分泌功能。尽管CA19-9在AP和CP中的作用机制尚不完全清楚，但CA19-9抗体在对胰腺炎的治疗及降低胰腺炎患者罹患胰腺癌风险等方面有着广阔的应用前景。糖尿病患者血清CA19-9水平升高，其可能与糖尿病患者血糖控制情况相关，也部分反映了胰腺内、外分泌功能受损情况。糖尿病患者血清CA19-9水平显著升高可能提示患者发生早期胰腺癌的风险，这也为早期胰腺癌筛查提供了新的思路。

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