基于急性虚证探讨脓毒症免疫紊乱机制

张时浩，潘郭海容，冯文佳，梁 群

（黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040）

脓毒症是重症医学临床工作中常需面对却又难以解决的危及生命的难题，是一种常发生于包括严重烧伤、大手术后、重症感染等在内的多种重大疾病中共有的生理病理变化过程[1]。研究显示，免疫功能紊乱贯穿脓毒症病程始终，早期免疫细胞激活致使免疫因子大量释放，产生过激的免疫反应；后期机体为抑制这种反应启动的免疫调节机制，反而使体内出现过强的免疫抑制状态，形成促使免疫系统瘫痪以及疾病恶化的重要因素[2]。而中医对脓毒症病程中出现的这类免疫紊乱、病情急速恶化的现象，则考虑是由多种致病因素造成短时间内阴阳、气血、脏腑功能迅速虚衰的证候表现，即所谓的“急性虚症”。其病机是毒邪入侵，正气亏虚，正气不足以驱邪外出，而邪毒内陷，经络气血运行不畅，痰饮血瘀阻滞脉络，气机逆乱，从而造成本虚标实的临床恶候[3]。本文就急性虚证与脓毒症免疫紊乱机制作一综述，阐释其与脓毒症导致机体免疫功能异常之间的关系。

1 脓毒症急性虚证的研究

1.1 急性虚证病因病机的认识

传统医学典籍，并无“脓毒症”明确记载。因脓毒症临床上多以发热为主要表现，故中医将其归为“温病”范围。古代中医文献中“脓毒流注”等大部分疾病，都可以归属为脓毒症范畴[4]。

由于有“久病必虚”的传统说法，临床上大多数医生认为“虚证”是疾病中晚期才出现的证候。正如“邪之所凑，其气必虚”，如若机体正气充足，邪气难以入侵，即使毒热邪气侵袭，正气也能驱邪外出，从而不会造成疾病的产生。但患者长期处于正气亏虚，阴阳失和的状态，如原有基础疾病（慢性阻塞性肺疾病、慢性肾功能衰竭等），或者突然严重创伤、大手术等，导致营卫亏虚，脏腑失养，卫外不固的临床表现，邪气在此时乘虚而入，则脏气失调，气血不和，津液不输，以致阴阳之气不能顺接，发为脏腑衰败的危重证候。

故在脓毒症病程中虚症出现的时间节点常早于其他疾病，且由实转虚的进展更为迅速，为区别急危重症病程中这类异乎寻常的证候，故将其命名为“急性虚证”。

1.2 证候特点

“急性虚证”这一概念，同样也是现代医家结合患者的病因病机及临床表现提出来的。中医古籍并无“急性虚证”证名，但多次提到有关急性虚证的临床表现。如《景岳全书》中的“时毒”“发背”，《外科正宗》中的“流注”“脱疽”等，都描述了这类“发病急骤、病邪直入，而其本质为虚”的病证。

王今达教授[5]在总结前人的经验和临床实践基础上首次较为系统地提出“急性虚证”概念。其认为“急性虚证”，是指感受毒邪，脏腑虚损、阴阳逆乱所导致的。在传统医学当中，毒的概念是“邪之盛谓之毒”，这里的毒邪是指外来之毒和内生之毒。外来之毒主要是外感六淫、疠气疫毒等，病邪不同，致病特点不同，有的疾病起病快，传染性强，变证多，预后较差，而有的疾病发展缓和，病邪易于去除。内生之毒主要是脏腑功能失调，生成病理产物，如痰饮、瘀血等，若其沉积日久，则酿成瘀毒、湿毒，久则转为热毒。

虽然急性虚证在疾病早期即可发生，但临床上更为常见的是在脓毒症中晚期、严重脓毒症及脓毒症休克阶段。与一般虚证相比，急性虚证具有发病迅速、病情危重、变证较多、预后不良等特点。急性虚症阶段的脓毒症本质是：其为邪实未去，然正气已虚，导致全身气机逆乱、阴阳失交的危重证候，正如《素问·生气通天论》中所说“阴阳离决，精气乃绝”。

1.3 辨证施治

“治病必求其本”。中医治疗往往是根据疾病的病因病机进行辨证施治，以纠正机体气血阴阳的偏盛偏衰，从而扶正御邪。脓毒症其主要疾病特征是过激的炎症反应和紊乱的免疫调节，虚证贯穿始终，扶正固本法既可纠正促炎、抗炎失衡状态，双向调节免疫功能，又能保护和改善异常的脏器功能，所以扶正固本法应该从疾病早期开始。

在急性虚证阶段，正气大量耗伤，暴脱难复，属脱证范畴，根据中医辨证选择合适的方药，使急性虚证在短时间内改善，患者免疫功能恢复[6]。在治法上根据急性虚证的特点，往往采取补气滋阴，益气固脱或回阳救逆等方法[7]。

本质上，脓毒症急性虚症主要归因于正气不足，“虚则补之”，通过益气扶正的方法来达到治疗目的，但同时还需考虑如何处理致病邪气，以免关门留寇。在治疗脓毒症时，根据患者处于不同时期的证候特点，采取对应的扶正方法。在早期，邪毒入里，导致正邪交争，正气耗伤，毒邪阻滞，此时应加强祛邪外出之力，在补益的同时，可选用薄荷、藿香等透邪之药。在中期，进一步发展出现邪已盛而正渐衰，机体常表现为虚实夹杂的状态，免疫功能紊乱，自我防御能力降低的病理特点。此时应着重分析患者虚实盛衰的具体情况，采取补中寓泻或泄中寓补的方法，祛邪时防其伤正，扶正时防其恋邪，可选用一些芫花、木通、莪术等药物。在后期，机体主要表现为正虚邪恋，气血阴阳俱虚，而邪气仍在，无力抗邪，机体免疫功能仍处于免疫抑制状态，此时可选用一些人参、山萸肉、黄芪等药物扶助正气、托毒外出。

2 脓毒症急性虚证与免疫机制关系

免疫系统作为人体重要的保护系统，其在防治病原体入侵、清除体内病变成分、修补受损组织器官等方面发挥重要作用。而急性虚证是短时间内正气大量耗伤，气血、阴阳、脏腑等功能严重受损，从而导致的危重证候。然传统的免疫学概念体现在正气中，主要包括气、血、精、津、液等维持生命的物质。当受到创伤、感染后出现的过强过激甚至失控的炎症反应时，人体中先天之气（肾气），产生大量的免疫细胞，因肾主骨，与骨髓产生的免疫细胞有关[8]；后天之气（脾气），脾为气血生化之源，脾气与血细胞的生成有密切关系，血液中含有大量的免疫成分。因此当脓毒症造成危及生命的多脏器损伤时，肾气、脾气可化生体内多种免疫细胞和免疫因子，以此发挥抗邪作用。

参与免疫的多种成分，如吞噬细胞、各种抗体、补体等都存在于血液当中，这与中医当中的“血能载气”密不可分，血为气之载体，气随血液运行全身，发挥抵御抗邪的作用。《医旨绪余》云：“卫气者，为言护卫周身，温分肉，肥腠理，不使外邪侵犯也”。这体现了固有免疫的特点。气血之间的相互转化也表现出免疫成分、血细胞之间的化生与再生关系。当急性虚证产生时，机体正气严重受损，气血大量耗伤，机体卫外、防御功能下降，此时邪气侵袭，必然导致免疫系统紊乱，从而产生一系列病理变化，最终危及患者生命。

脓毒症免疫功能紊乱，过度的炎症反应损伤组织细胞，器官功能障碍的风险随之增加。如脓毒症导致的肾功能不全，主要表现为少尿，肌酐和血尿素氮增加[9]，其根本原因为多种因素造成细胞缺氧的肾脏灌注改变以及细胞代谢所引起的介质释放。其中急性肾损伤可能与IL-6（Interleukin-6，白介素-6）增加有关，而IL-6增加又会导致肺部损伤等[10]。除此之外，肝、肾等靶器官功能障碍也会影响免疫功能失常。

2.1 固有免疫功能紊乱

正气包含了体内免疫系统防御、稳定、监视等功能，当机体正气遭到破坏，免疫稳态被打破，其中急性虚证相当于身体对损伤的反应已经逐渐从有益转为有害的一种免疫紊乱状态。机体早期是以制约过度的炎性反应、参与免疫调节为主要目的，但在复杂的病程中，严重感染使机体代偿功能失常，引起免疫抑制，从而导致器官功能不全。这种病情变化可以视为脓毒症产生的标志[11]。

在早期脓毒症的患者，固有免疫系统被炎症反应所激活，产生各种促炎因子，如TNF-α（tumor necrosis factor-α，肿瘤坏死因子-α）、IL-6或者抑炎因子，如 TGF-β（transforming growth factor-β，转化生长因子-β）、IL-10（interleukin-10，白介素-10）启动或者抑制炎性反应[12]。如革兰阴性菌产生的内毒素LPS（lipopolysaccharide，脂多糖）与体内宿主细胞LBP（lipopolysaccharide binding protein，脂多糖结合蛋白）结合，形成LPS-LBP复合物，这个复合物与宿主细胞表面CD14参与调节的TLR（tolllike receptors，Toll样受体）特异性结合，从而激活各种信号通路，进一步激活NF-κB（nuclear factorkappa B，核因子-κB）信号通路，多种炎症细胞激活，大量的炎症介质释放，从而导致炎症级联瀑布样反应[13]。它的主要表现形式为NF-κB信号通路受到多种因素作用被激活，导致TNF-α、IL-6等促炎因子合成与释放增加，而TNF-α、IL-6等含量的增加又会促使NF-κB 的活化，使NF-κB核内转移，从而产生正反馈的效果。与此同时，抗炎因子也代偿性增加，它的主要表现为细胞外NF-κB信号通路被激活后，TNF-α、IL-6等促炎因子会导致IL-10、TGF-β等抗炎因子合成和释放，这些抗炎因子就会抑制NF-κB信号通路，进而阻止促炎因子的表达，从而产生负反馈的作用[14]。当正反馈和负反馈调节失去平衡时，就相当于促炎和抗炎反应失衡，机体处于复杂的免疫动态失衡状态，就会引起严重的炎症反应，包括脓毒症，最终导致MODS（multiple organ dysfunction syndrome，多器官功能衰竭）[15]。

2.2 获得性免疫抑制

脓毒症早期以SIRS（systemic inflammatory response syndrome，全身炎症反应综合征）为主，过度的炎症反应导致凝血系统激活，血管内微血栓形成，从而形成DIC（disseminated intravascular coagulation，弥散性血管内凝血），经一段时间转为 CARS（compensatory anti-inflammatory response syndrome，代偿性抗炎反应综合征），表现为免疫抑制和靶器官损害[16]。当固有免疫系统不足以抵抗病原微生物时，过度的炎症反应致使淋巴细胞凋亡、耗竭，而凋亡的细胞被巨噬细胞吞噬，从而使吞噬细胞表达共刺激分子能力下降，T淋巴细胞无法激活和克隆无反应，导致机体处于低炎状态，也就是免疫抑制[17]。随着病情的发展，T细胞上表达抑制性受体与抗原提呈细胞上相对应的抑制分子配体共同增加，提供了T细胞耗竭的环境，也就是高度抗原表达下，T细胞功能进行性消失，进而使T细胞分泌的TNF、IL-6等水平下降[18]。这种由免疫系统成分过度激活导致的T细胞耗竭，反而会造成患者免疫功能低下。

患者在进入获得性免疫阶段，体内炎症介质耗竭，免疫细胞数量减少与功能下降，包括巨噬细胞失活、抗原提呈能力下降、淋巴细胞增殖活性减弱等以及免疫抑制细胞群的扩大，如：Tregs（regulatory cells，调节性T细胞）、产生IL-10的B淋巴细胞和MDSCs（myeloid-derived suppressor cells，骨髓来源的抑制细胞）等[19]。机体早期Tregs细胞增加，对抑制过强的炎症反应是有益的，但后期需要控制其对效应T细胞过强的抑制作用。其诱导的免疫抑制，使患者易受继发感染以及潜伏病毒的感染而激活，这两种情况都能导致脓毒症晚期死亡[20]。经研究发现，脓毒症后期尽管T淋巴细胞数量迅速恢复，但辅助性T淋巴细胞长期受损。而T细胞群体的恢复可能是由于脓毒症后胸腺输出增加或脓毒症期间存活的T细胞克隆的稳态增殖所致。胸腺输出增加用来补充外周T细胞池以及新产生的幼稚T细胞，在没有增加胸腺输出的情况下，脓毒症所致淋巴细胞减少后，T细胞的恢复似乎主要通过稳态增殖来发生。存活克隆的稳态增殖可以克服淋巴细胞凋亡损失，这在很大程度上取决于IL-7（interleukin-7，白介素-7）和IL-15（interleukin-15，白介素-15）以及它们低亲和力相互作用的具有p/MHC复合物的TCR（T cell receptor，T细胞受体）[21]。而稳态增殖有利于T细胞，TCR对自p/MHC复合物具有较高的亲和力。正常来说，T细胞必须经过胸腺的阴性选择，才能发育成为有生物活性的效应T细胞。但在经历阴性选择过程中，中等亲和力通过，高亲和力凋亡，这也是为什么T淋巴细胞数量增多，但CD4+T细胞长期受损。

在免疫麻痹状态下，免疫功能抑制使淋巴细胞凋亡增快，而细胞凋亡速度越快，病程就越长[22]。即使凋亡对维持免疫系统稳态有重要意义，但在此状态下，免疫细胞凋亡可以影响免疫细胞的功能并诱导免疫麻痹的产生，因为细胞凋亡导致促炎因子、糖皮质激素、T细胞和B细胞增多，高水平的TNF-α和脂多糖会造成多器官功能衰竭。一旦患者淋巴细胞凋亡的越来越多，患者免疫力就会越来越弱，这也是促使患者死亡的主要原因。

2.3 急性虚证的免疫调节

在早期固有免疫阶段，患者正虚邪盛，阴阳失衡，以致无力驱邪外出。若此时受到内毒素或外毒素侵袭，体内抗炎因子途径失衡，抑制不了过强的促炎因子，从而产生炎症级联瀑布样反应。这时需要防止气阴耗竭，阳气暴脱。治疗上在祛邪，透邪（如清热解毒、芳香辟秽）的基础上，注意益气养阴，回阳救逆，固护正气[23]。在临床上常用黄芪注射液等祛邪扶正药物，现代研究显示黄芪多糖、黄芪皂苷等有效成分可以作用于多种免疫活性细胞，促进免疫因子分泌和抗体生成。在临床观察中，黄芪注射液具有促进特异性免疫系统恢复，同时下调非特异性炎症反应的双向调理作用[24]。具体作用机制可能为促进IL-6下降而下调非特异性免疫，通过补充B细胞、CD4+T细胞的数量等促进特异性免疫恢复[25]。

急性虚证在脓毒症中晚期的变化，主要体现在免疫抑制及免疫麻痹阶段。该阶段淋巴细胞大量凋亡，提示正气虚损，内失濡养，卫外不固。如果受到继发感染，邪气侵袭，则脏气衰微，无力抗邪，阴阳之气不相维系，从而导致脱证。此时治疗上，应扶助正气，固气血，调阴阳，以驱邪外出，从而防止脱证的产生[26]。在临床上，常用参附注射液等温阳固脱药。现代药理研究显示，参附注射液中的人参皂苷和大量乌头类生物碱，具有回阳固脱、益气养阴的功效，可有效清除内毒素，增强心肌收缩力，改善微循环及组织灌注，保护重要脏器等[27]。另外，通过研究发现，参附注射液早期激活免疫反应，抑制早期过度的炎症反应，并且显著增加外周血中CD4+和CD8+T细胞数量，上调单核细胞HLA-DR（human leukocyte antigen DR，人类白细胞DR抗原）表达，从而避免患者出现免疫抑制和免疫麻痹状态[28]。

3 总结与展望

中医学的正邪发病观决定着脓毒症存在正气亏虚，而正气是机体存在的抗病能力，主要是对病邪的抵御、对机体损害的修复、对阴阳失衡的调节等。针对这一证型，临床上应溯本求源，抓住疾病的核心。机体免疫紊乱，继发免疫抑制是脓毒症急性虚证的本质，也是其“急、危、重、虚”独有的致病特点。“早期扶正，积极扶正”，针对免疫紊乱进行靶向调节，通过扶正固本法维持促炎/抗炎平衡，双向调节免疫功能，避免脏器损害，保护和改善脏器功能，有助于截断脓毒症恶化或出现的MODS。

尽管急性虚证这一观点与脓毒症免疫功能紊乱的关系被越来越多的临床医生支持，但脓毒症发病机制十分复杂，其中涉及非特异性免疫和特异性免疫过程中多种细胞以及大量细胞因子和炎症介质，单纯对某种免疫细胞或几个细胞因子及炎症介质的研究将很难揭示脓毒症的根本机制[29]。而这一证型特点有助于更好地对脓毒症免疫机制进行深入研究，尤其是免疫抑制及免疫麻痹。未来可以通过急性虚证调节脓毒症患者免疫功能紊乱状态，为医治脓毒症带来新的治疗理念。因此，治疗脓毒症时应中西医结合诊疗，发挥中医和西医各自的优势，以此更好的研究和探索新的治疗方法。