白塞综合征临床表型分类和研究进展

邹 峻， 管剑龙

（复旦大学附属华东医院风湿免疫科，上海 200040）

白塞综合征（Behçet’s syndrome，BS）是一种病因不明、全身性变异性血管炎，累及皮肤、黏膜、关节、眼睛、动脉、静脉、神经系统或胃肠系统[1]。 内脏受累的多样性特征代表了BS 的临床异质性[2]。 BS具有复发和缓解的自然病程，皮肤黏膜表现与内脏损害不完全平行，早期甄别与诊断，制定个体化治疗方案是改善预后的关键[3]。

BS 流行病学特征与临床异质性

BS 在日本、中国、土耳其、伊朗等地的发病率较高, 发病范围与古代丝绸之路的线路基本吻合，故BS 别名为“丝绸之路病”。 作为丝绸之路沿途国家，中国是BS 的流行病地区之一。 然而，中国BS流行病学研究较为匮乏，目前，尚无法全面观察BS患者的临床特征。笔者20 余年前开始关注BS 并进行临床研究，总结其流行病学特征，形成从诊断流程、治疗策略到临床预后的一系列理念。 复发性口腔溃疡为最常见的首发症状，伴有皮肤红斑、外阴溃疡或脓疱疹，随着病程进展，葡萄膜炎、肠溃疡[4]、关节炎、心脏瓣膜病、血管损害[5]、血液系统或中枢神经等逐步受累。

复旦大学附属华东医院BS 数据库收录的1 892 例患者中47.17%为皮肤黏膜型，52.83%为内脏器官损害且有选择性， 如葡萄膜炎与肠溃疡罕见重叠占0.37%[6]， 血细胞异常合并肠溃疡占76.5%[7]。 表明BS 的临床高度异质性和相对独立的临床表型，患者通常表现皮肤黏膜病变，内脏器官中1～2 个受累为主要特点， 多个内脏受累患者少见（0.65%）。

BS 临床表型分类及意义

BS 是高度异质性内脏受累的复杂综合征，主要器官受累出现器官功能障碍， 甚至致残或致死，更应给予强化治疗的策略。 Zou 等[8]通过聚类分析临床表现与内脏受累特征发现，男性以较高的脓疱性丘疹皮损、葡萄膜炎、心血管受累和中枢神经受累为特征，女性则以较高的生殖器溃疡患病率为特征。 研究确定了5 个不同的临床表型： 皮肤和黏膜型、关节炎型、胃肠型BS（gastrointestinal BS，GIBS），主要包括肠易激综合征 （irritable bowel syndrome，IBS）和食管溃疡聚集；葡萄膜炎型，主要为男性，发病年龄较年轻；心脏、血管、中枢神经系统（central nervous system，CNS）重叠型。 每个表型仅包含少数主要内脏受累的特征，反映了本研究队列中患者呈现出单器官、寡器官受累的临床特点。

2021 年4 月McHugh[9]采访管剑龙教授，在Nat Rev Rheumatol发表述评： 临床实践中， 我们注意到BS 患者主要器官受累的异质性。如，葡萄膜炎很少与肠道病变重叠。部分肠道和血管病变者无明显症状。上述聚类模式可以帮助避免对无腹部症状的葡萄膜炎患者进行不必要的内镜检查； 对CNS 受累的BS 患者需积极进行血管病变筛查。

此外，在华东队列研究中发现69 例（16 岁前诊断）幼年BS，聚类得到3 个临床表型：皮肤黏膜型，胃肠型，葡萄膜炎、心脏、血管和CNS 重叠型[10]；分析152 例BS 晚发病患者 （发病年龄＞40 岁）得到4 个临床表型：皮肤黏膜型，关节受累型，胃肠型，葡萄膜炎、心脏、血管和CNS 重叠型[11]。

BS 血液系统异常表现较罕见，常合并骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS），本队列中共33 例，占2.6%。 临床特征为8 号染色体三倍体占90.9%， 肠溃疡和MDS 分别占72.7%和45.7%。 基于其独特的流行病学、可能发病机制、临床特征、病死率高等，推断可能是独特的、难治性BS 表型或有待认识的、新的临床综合征[7]。

上述研究结果可以帮助医师正确识别BS 的临床特征， 并了解每个特定临床表型的发病机制，从而有助于更好地管理疾病。根据上述聚类模式可推测皮肤损害的女性通常呈现良好的疾病过程；而患有葡萄膜炎的年轻男性较常见，出现肠道受累的风险很低。 心血管和CNS 的受累常聚集在同一聚类中，提示2 种表型可能有相似的发病机制。 基于上述特征，在安排不同表型患者基线检查时可采取不同策略。

BS 临床表型为基础的发病机制和治疗研究

BS 胃肠溃疡和葡萄膜炎为临床常见的受累内脏器官。 GIBS 的发病机制方面，Hou 等[16]发现IBS患者的血浆外泌体可激活核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体诱导肠上皮细胞焦亡。 高通量测序比较了IBS 患者与健康人的血浆外泌体中微RNA（microRNA，miRNA）表达谱，发现了15 个差异表达的miRNA[17]，提示循环外泌体中miRNA 可作为IBS的生物标志。

Ye 等[12]通过复旦大学附属华东医院BS 队列研究发现，22.16%（273/1 232） 患者存在消化道溃疡。61.54%（168/273）消化道溃疡无症状。消化道溃疡的危险因素包括出现消化道症状、发热、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）升高。 临床上较难与克罗恩病区分，通过肠镜下表现建立鉴别诊断模型有助于克服这一难题[13]。 预后方面，回盲部和结直肠溃疡、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）≥24 mm/1h、 未予英夫利昔单抗（infliximab，IFX）治疗、依从性差等与预后不良相关[14]。接受IFX治疗IBS 患者的预后不良因素包括，ESR≥24 mm/1h、 游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）≤3.3 pmol/L，沙利度胺是独立保护因素[15]。

鲍华芳等[6]发现，BS 患者外周血磷酸化STAT3（phosphorylated STAT3，pSTAT3）表达水平上调，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、干扰素（interferon，IFN）-γ、白介素（interleukin，IL）-17 分泌水平均较对照组升高，提示STAT 通路激活上调炎症细胞因子参与了BS 的发病机制。由此，本团队创新性应用托法替布（tofacitinib，TOF）治疗难治性白塞病葡萄膜炎（Behçet’s uveitis，BU），随访24～38 个月；76.9% BU 患者应答良好，眼内炎症得到快速而持续的改善，视力逐步恢复[18]。

BS 的定义与分型更新

管剑龙[19]重新定义了BS，是以复发性口腔溃疡为最常见首发症状、逐渐伴发外阴溃疡、结节性红斑等皮肤黏膜病变为基本临床特征，选择性发生眼炎、肠溃疡、主动脉瓣反流、静脉血栓、动脉瘤、动脉狭窄、关节炎或血细胞减少症等1～2 个寡器官损害的变异性血管炎。 率先将BS 分为皮肤黏膜型BS、眼BS、肠BS、心脏BS、血管BS、神经BS、血液BS和关节BS 共8 个临床表型[19]。

随着BS 数据库的扩大，BS 临床表型的进一步聚类分析， 临床治疗和预后研究将更进一步了解BS 临床特征的复杂性和发病机制， 提高临床医师早期诊断，分型诊断与个体化治疗。