银屑病关节炎的诊治现状与挑战

戴生明

（上海交通大学附属第六人民医院风湿免疫科，上海 200233）

银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）是与银屑病相关的炎症性关节病，其本质为银屑病的关节损害。 PsA 是高度异质性的慢性炎症性疾病，临床表现广泛，包括外周关节炎和（或）中轴性关节炎、指（趾）炎、附着点炎、银屑病皮损和甲损[1]。 相关病变包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、未分化炎症性肠病和非感染性葡萄膜炎。 PsA 还与多种共病相关，包括代谢综合征、心血管疾病、骨质疏松症、慢性疼痛综合征和抑郁症[1]。

在我国， 与类风湿关节炎及强直性脊柱炎相比，PsA 是受关注度较低的疾病， 但其危害与类风湿关节炎相当。

对PsA 的危害认识不足

1973 年英国利兹大学的Wright 教授及其学生Moll 基于团队的经验，联合发表了一篇具有里程碑意义的综述，系统总结了PsA 的临床特征，基于临床表现将PsA 分为5 型，并沿用至今。实际上，该分型并不科学，因为将PsA 的早期表现（单关节炎或寡关节炎型）和晚期表现（残毁型）作为不同的类型并列分类。 其中，残毁型只占PsA 患者的5%左右，导致PsA 患者并发关节结构损害的风险长期被低估。实际上，高达20%的PsA 患者病情较重，会并发关节结构破坏[2-3]。 有研究表明，在PsA 起病5 年后高达68%的患者在放射学上可见骨侵蚀性病变[4]。PsA 可导致工作能力下降、生活质量下降、社会心理压力增加。 PsA 患者预后不良的危险因素主要包括：以多关节炎起病、红细胞沉降率增高或C 反应蛋白升高、早期发生骨侵蚀、诊断延误、吸烟[2]。识别有进展风险的患者表型有助于制定分层治疗的策略，并可减少治疗药物的潜在毒性。

此外，PsA 患者往往合并肥胖、代谢综合征、痛风、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、恶性肿瘤、慢性肝病、肺部疾病及精神障碍[5-7]。 这些共病显著增加死亡率，尤其是心血管疾病死亡风险[8]。 研究发现，合并痛风的银屑病患者发生心血管事件的风险更高[9]。因此，银屑病并不仅仅是传统意义上的皮肤疾病，而是一种系统性疾病，笔者建议用银屑病综合征（psoriatic syndrome）来概括该类患者的皮肤与甲的损害、关节损害、代谢异常与心血管病变等多种临床表现。

对PsA 的早期筛查不足

我国银屑病的患病率为0.47%[10]， 银屑病患者中PsA 的患病率为10%～20%。 随着银屑病病程的延长，PsA 发生率会增高。 约30%的银屑病患者在整个病程（一生）中会发生PsA[1-2]。 风湿科医师对系统性红斑狼疮患者会主动筛查有无狼疮肾炎。但银屑病主要由皮肤科医师（和全科医师）诊治，从皮肤银屑病的起病到出现PsA 的临床表现平均病程为5～10 年。 因患者一般不会主动向皮肤科医师主诉关节问题，且国内、外皮肤科医师（和全科医师）一般不会主动筛查银屑病患者是否有PsA，因此导致PsA 不能被及时发现。

德国一项纳入1 511 例银屑病患者的大型调查发现，20.6%的患者伴有PsA，其中85%为新诊断病例。 该研究表明，许多银屑病患者在接受皮肤科医师的诊疗时并未注意到PsA，因而被漏诊[11]。最近一项西班牙的研究显示， 503 例PsA 患者延迟诊断时间为（4.01±1.42）年[12]。 美国一项新近发表的研究表明，PsA 诊断延误时间中位数为2.5 年[四分位距（interquartile range, IQR）0.5～7.3 年]，银屑病患者出现PsA 相关表现后6 个月、1 年、2 年分别仅23%、33.5%、45%被确诊[13]，其中青年或肥胖患者的诊断延误时间更长。 这些结果表明，PsA 极易被漏诊及延误诊断。

使用筛查工具可将可能的早期PsA 患者从银屑病人群中筛查出来。本团队在比较了多种筛查工具后，研究结果[14]表明，包含10 个问题的“银屑病患者筛查早期关节炎问卷表（early psoriatic arthritis screening questionnaire，EARP）”[15]在筛查早期PsA方面的综合表现相对更优；包含5 个问题的“银屑病流行病学筛查工具问卷 （psoriasis epidemiology screening tool questionnaire，PEST）”[16]最简单，但其敏感性和特异性均较差。如果皮肤科医师能动员银屑病患者采用EARP 或PEST 每年常规筛查1 次，将大大提高早期PsA 的及时诊断率。现有的筛查工具对中轴型PsA 的敏感性均不理想，本团队下一步将努力设计出更加高效、便捷的筛查量表，供银屑病患者和皮肤科医师应用。

多项研究表明，PsA 患者在起病后2 年内就接受规范治疗，可减轻其关节损害[17-19]。如果诊断延迟6 个月，则患者的影像学和关节功能预后均不如得到及时诊断和治疗者[20]。 因此，早期诊断对于改善PsA 患者的预后至关重要。

对PsA 的误诊现象普遍

炎症性关节病变（关节炎、脊柱炎和附着点炎）是PsA 的根本特征，但肌肉骨骼关节疼痛并不能等同于炎症性关节病变，中国和美国研究组的流行病学数据均表明， 在普通人群中有或有过腰背痛、膝关节疼痛分别达到20%以上[21-22]。另外，骨关节炎是一种非炎症性的、 以骨关节退行病变为主的疾病，好发于中老年人群。 在我国≥60 岁人群中，有临床症状的膝关节骨关节炎患病率高达24.0%，另外有临床症状的颈椎骨关节炎、腰椎骨关节炎、手关节骨关节炎的患病率分别可达14.5%、19.4%和5.0%[23]。PsA 多累及中老年人群，因此银屑病患者在出现肌肉骨骼关节疼痛时需要首先判断是否因骨关节炎所致。 另外在常见病中还需要排除肩周炎、椎间盘突出症、慢性腰肌劳损等非炎症性风湿症，以及痛风性关节炎等其他炎症性关节病变，皮肤科医师无法针对上述症状作出鉴别诊断，很少将这些患者转诊至风湿科。

在国内现行的医疗体制和就医习惯中， PsA 患者在出现肌肉骨骼关节疼痛后， 通常先去骨科、伤科、疼痛科、康复科（理疗科）、中医科等，最终仅少部分PsA 患者被转诊至风湿科。

风湿科医师中PsA 的误诊现象也非常普遍。近75%的PsA 患者皮肤病变在关节病变之前出现，另有25%的PsA 患者中皮肤病变出现在关节病变后或者同时出现。绝大多数先出现皮肤病变的银屑病患者缺乏对皮肤病变与关节炎之间关系的认识，在主诉中一般不会提及银屑病。也有一些患者并不知道身上的皮疹（多见于头皮）、甲异常就是银屑病。因门诊时间紧张， 未进行全面体检而错过发现皮疹、甲病的机会。 同时又因为PsA 缺乏血清学诊断标志物，在疾病的早期阶段影像学上也缺乏特异性变化。 风湿科医师将PsA 误诊为类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、反应性关节炎、痛风性关节炎、未分化关节炎等的现象较为常见。

由于PsA 的确诊难度大，开展流行病学调查尤其困难。从国内外银屑病患者PsA 患病率的巨大差异（5.8%～48%）中可见，其中患病率高达48%的研究中PsA 的诊断肯定有误，可能囊括了伴发非炎症性肌肉骨骼关节疼痛的患者。

传统改善病情抗风湿药治疗PsA 的循证证据相对不足

尽管国内外指南均推荐甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是治疗PsA 的一线药物，但是关于MTX 治疗PsA 的临床研究只有4 项随机对照试验（randomized controlled trial， RCT）、10 项 开 放 或 回 顾 性 研究，其中前3 项RCT 总共仅MTX 组42 例、安慰剂组51 例，最后1 项RCT 于2012 年发表，入组患者数相对较多（MTX 组109 例、安慰剂组112 例），但结果显示MTX 组治疗PsA 无客观疗效。 MTX 组仅患者及医师对病情总体评估这2 个主观指标优于安慰剂组， 而其他反映疗效的客观指标在2 组间均无显著性差异[24-26]。 因为MTX 的循证医学证据不足， 迄今美国食品药品监督管理局 （Food and Drug Administration，FDA）仅批准了MTX 治疗银屑病，并没有批准PsA 这一适应证。

尽管来氟米特已被欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准治疗PsA，但迄今仅1 项观察期为24 周的RCT 研究（190 例）和6 项开放性观察性研究（观察时间也多为24 周）证明来氟米特对外周关节炎、皮疹有效，对指(趾)炎和甲损害也可能有效[25-27]。

有7 项RCT（666 例）短期研究表明柳氮磺吡啶对PsA 外周关节炎有效，但对指（趾）炎、皮疹无效，对放射学进展无延缓作用[25-26]。

最近一项系统性综述揭示，服用传统的合成改善病情抗风湿药 （conventional synthetic diseasemodifying antirheumatic drug，csDMARD） 的PsA 患者中仅17%达了最低疾病活动度 （minimal disease activity，MDA），应用生物制剂类DMARD 患者中高达57%达到MDA[28]。

靶向类DMARS 治疗中轴型PsA 的循证证据不足

包括肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制剂、 白介素 （interleukin，IL）-17 抑制剂、IL-23抑制剂、Janus 激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂等在内的靶向类DMARD 的问世，极大地提高了PsA 的治疗效果，改善预后。 但这些药物获得PsA 适应证临床试验入组的均为外周型PsA 患者，迄今尚无针对中轴型PsA 治疗的临床研究。这些靶向类药物对强直性脊柱炎的疗效应用至中轴型PsA 是目前的通行做法。但中轴型PsA 与强直性脊柱炎在病理机制和晚期的放射学表现上仍具有一定差异，中轴型PsA 的治疗不能完全等同于强直性脊柱炎。

尽管靶向类DMARD 对PsA 的疗效取得了显著进展，但仍有近半数患者未能达到MDA[28]，并且生物制剂类DMARD 的继发性失效也较常见。

PsA 是一种慢性炎症性疾病，可严重影响关节活动功能，甚至致残，其合并症（心血管疾病、糖尿病等）可缩短预期寿命。 早期筛查、早期诊断对于改善PsA 患者预后至关重要。 本团队已完成国内1 600 余名风湿科医师和1 800 余名皮肤科医师关于PsA 认知度的调查[29]，针对其中暴露出来的知识短板， 开展继续教育以及制定PsA 早期诊断共识（推荐），将有助于提高风湿科和皮肤科医师对PsA的认知和早期诊断水平。

多学科（皮肤科、风湿科、骨科、影像科等）医师之间的紧密协作对PsA 的早期诊断至关重要。近年国内皮肤科和风湿科之间关于PsA 的学术交流会议明显增加， 显著促进了这两个学科对PsA 的认识。若风湿科医师在骨科学术会议中讲解PsA 等炎症性关节疾病的鉴别诊断，将有助于提高骨科医师对这类疾病的认识度和鉴别诊断水平；或者骨科医师将关节炎类患者及时转诊至风湿科，也可以减少误诊、误治。 然而，这两种方案在国内推广的难度巨大。

虽然目前PsA 的治疗药物越来越多，特别是生物制剂的疗效显著，但DMARD 治疗PsA 的循证证据相对不足，治疗达标率低；靶向类DMARD 治疗PsA 的达标率也不高，且中轴型PsA 的循证证据不足，生物制剂会发生继发性失效。 努力探索出应用方便、安全可靠、性价比高的不同种类药物联合治疗方案或序贯治疗方案，将有助于提高PsA 患者的病情缓解率和治疗方案的可持续性。