从特发性炎性肌病分类到治疗的思考

林 进

（浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科，浙江 杭州 310003）

特发性炎性肌病 （idiopathic inflammatory myopathy，IIM）简称肌炎，是一组以肌痛、肌无力，血清肌酸激酶（creatine kinase, CK）升高为主要表现，可伴有发热、 皮疹、 关节痛、 间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）等系统受累的自身免疫病。 每年新发病（11～660）例/百万，总体发病率（2.9～34）例/百万[1]。 近年来，随着对肌炎病理、肌肉磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、 肌炎特异性自身抗体（myositis specific autoantibody, MSA）和肌炎相关自身抗体 （myositis associated autoantibody，MAA）的认识加深，新的IIM 分类标准和分型更新，治疗药物不断推陈出新，本文就此作简单阐述。

IIM 分类标准

既往临床上诊断IIM 最常用的是1975 年发布的Bohan 和Peter 标准[2-3]，首次根据特征性皮疹区分皮肌炎（dermatomyositis，DM）和多发性肌炎（polymyositis, PM），并按照典型皮疹、四肢近端肌无力、血清CK 升高、肌电图和组织病理特征性表现，将IIM 分为PM、DM、DM/PM 合并恶性肿瘤、幼年DM/PM、 重叠综合征5 种亚型。 该标准简便易行、临床操作性强，但排除标准过于简单，且未明确定义每条标准，特别是未纳入包涵体肌炎（inclusion body myositis，IBM）、 无肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，ADM）和免疫介导坏死性肌病（immune mediated necrotizing myopathy，IMNM）等陆续发现的新临床亚型，无法满足临床需求。

2017 年欧洲抗风湿病联盟 （European League Against Rheumatism ，EULAR） 年会和美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）更新了成人和青少年IIM 和主要亚型分类标准，并进行多中心临床验证[4]。该标准基于全球47 个中心976 例IIM 和624 例非IIM 患者，采用评分和权重的方法，并根据有无肌肉活组织检查（活检）的病理结果，对六大类16 个变量进行详细定义和加权分值， 将最终分值总和后进行判断。计算总分≥8.7 分（有肌肉活检结果）或≥7.5 分（无肌肉活检结果），90%可确诊IIM；总分＜6.5 分（有肌肉活检结果）或＜5.3 分（无肌肉活检结果），确诊率＜50%。 最终，国际肌炎评估和临床研究组 （International Myositis Assessment and Clinical Studies Group，IMACS）推荐，按总分≥6.7 分（有肌肉活检结果）或≥5.5 分（无肌肉活检结果），定义为诊断IIM 的界值（确诊率55%）。 诊断为IIM 患者， 再根据分类树分型为PM、DM、IBM、ADM、幼年DM（juvenile DM，JDM）或其他青少年肌炎。 新标准的灵敏度和特异度分别为87%和82%，均高于1975 年标准。 然而该标准临床操作较为复杂， 且未纳入除Jo-1 抗体外的MSA 和MAA，仍有局限性。

2018 年第239 届欧洲神经肌肉疾病中心和美国肌病研究协作组（European Neuromuscular Centre,ENMC）会议上[5]，提出根据DM 患者特征性临床表现，皮肤和肌肉组织病理学特点，结合DM 特有的MSA，定义了6 种DM 亚型：抗转录中介因子1-γ（transcriptional intermediary factor 1-γ，TIF1-γ）DM、抗核基质蛋白2 （nuclear matrix protein 2，NXP2）DM、Mi2 DM、抗黑色素瘤分化相关基因5 （melanoma differentiation-associated gene，MDA5）DM、抗小泛素样修饰物活化酶 （anti-small ubiquitin-like modifier activating enzyme, SAE）DM 和自身抗体阴性DM。该标准基于组织病理学和肌炎自身抗体检测，有助于临床早期识别DM， 其可靠性仍需多中心队列验证。

IIM 治疗

随着对疾病发病机制和临床亚型认识的加深，IIM 异质性和复杂性给治疗带来挑战。 总体治疗目标是控制疾病进展，改善临床症状，减少并发症和重要系统损害，提高患者生活质量。 尽管缺乏高质量的临床研究证实，糖皮质激素（激素）仍然是PM、DM、IMNM 和抗合成酶综合征的一线初始治疗手段[1，6]。 尤其是出现持续肌无力和ILD 的患者。 泼尼松1～2 mg/（kg·d）持续4～6 周后减量，当疾病快速进展或伴有呼吸衰竭时，静脉使用甲泼尼龙500～1 000 mg 连续3 d， 可迅速改善患者病情。 日本风湿-神经-皮肤协会推荐泼尼松起始剂量为0.75～1 mg/（kg·d）[7]， 尤其是联合免疫抑制剂时， 可有效减少椎体骨折等激素不良反应发生。 ADM 患者不推荐单用激素治疗[8]。JDM 治疗和成人DM 类似，在日本儿科学会和风湿病学会联合发布的JDM 临床实践指南2018 更新版中[9]，强调早期静脉大剂量激素联合甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）等免疫抑制剂可显著减少钙化， 优于口服激素联合免疫抑制剂，强烈推荐用于治疗重症或合并ILD 患者。

口服羟氯喹是DM 皮肤损害的一线治疗药物，但单药治疗容易复发，且对除皮损外的其他系统损害无效[8]， 极大限制了羟氯喹在IIM 中的应用。MTX 和硫唑嘌呤是IIM 一线治疗药物，尤其是激素效果欠佳或减药困难或复发时[1,10]。尽管无临床试验依据， 口服或皮下注射MTX 10～25 mg/周，可帮助成人IIM 患者减少激素剂量；一项来自22 个国家54个中心的随机安慰剂对照研究中， 平均随访35.5 个月，初治JDM 患者MTX 或环孢素联合泼尼松优于单独使用泼尼松[11]。 欧洲开展的另一项类似临床试验， 随机开放安慰剂对照的多中心研究，比较MTX 联合激素和单用激素治疗成人DM/PM，目前尚无结果公布[12]。

吗替麦考酚酯和钙调磷酸酶抑制剂是IIM 二线治疗药物，国外吗替麦考酚酯口服剂量推荐2～3 g/d[10]，中国人因感染风险和不耐受往往使用剂量偏小。钙调磷酸酶抑制剂环孢素和他克莫司通常用在难治性IIM，皮肤、肌肉病变和ILD。 日本学者在一项前瞻性研究中首次报道，激素联合他克莫司治疗52 周比激素联合环孢素对PM/DM-ILD 患者肺功能改善更好，存活率更高[13]。 长期使用钙调磷酸酶抑制剂患者需监测其血药浓度，特别警惕感染和肾功能损害。 环磷酰胺常用于难治、复发及激素依赖的IIM，尤其是伴有快速进展ILD 和重叠系统性血管炎的患者。 2021 年中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫性肌病学组制定的《环磷酰胺治疗自身免疫性皮肤病中国专家共识》中指出[14]，口服环磷酰胺2～2.5 mg/（kg·d）或每月静脉使用0.5～1.0 g/m2联合激素，起效更快，不良反应小。 该共识推荐对严重的单用激素控制不佳或合并ILD 的DM 患者，0.5～1.0 g/m2每月静脉滴注环磷酰胺1 次，疗程6 个月。

静脉注射免疫球蛋白 （intravenous immunoglobulin，IVIG）有抗炎和免疫调节作用，对难治、复发、激素依赖PM/DM 患者有效[15]。 在多个IIM 小样本研究中， IVIG 作为一线治疗药物单用或联合激素使用，患者肌力明显改善，临床缓解率和激素停药概率更高[15-17]。 结缔组织病相关肌炎、临床ADM（clinical ADM，CADM）、IMNM、IBM 和JDM 中IVIG单用或联合使用，均获得较好的临床缓解；并在IIM患者食管受累、心肌病变、ILD 及DM 患者的皮损、皮肤钙化时联合使用IVIG 获益更多。传统IVIG 为静脉注射，皮下注射免疫球蛋白（subcutaneous immunoglobulin, SCIG）可便于患者自我注射和自我管理，耐受性良好，不良反应低，可使中度疾病活动度PM/DM 患者快速缓解， 帮助减停激素或免疫抑制剂并维持低疾病活动度，安全有效[18]。

对于经典的激素、 免疫抑制剂和IVIG 仍反应不佳的患者，推荐生物制剂作为三线治疗。 目前用于治疗IIM 生物制剂有靶向B 细胞、 肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂、细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4 （cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）、 白介素-2 受体（interleukin-2 receptor，IL2R）拮抗剂、干扰素-α（interferon-α，IFN-α）单抗、IL6R 拮抗剂和小分子靶向药物Janus 激酶（Janus kinase, JAK）抑制剂等。

利妥昔单抗（CD20 单抗）能特异清除B 细胞和IIM 特异性抗体， 用于治疗激素和1 种以上免疫抑制剂效果不佳的成人PM/DM 和JDM（RIM 试验）[19]。抗合成酶抗体抗Jo-1、抗Pl7 和抗Pl12 抗体阳性患者，对利妥昔单抗反应更好[20]。 利妥昔单抗在帮助IIM 患者激素减量、 合并ILD、MDA5 阳性DM 和IBM 治疗上均有获益[21-24]。 贝利木单抗（belimumab）是作用于B 淋巴细胞刺激因子家族（B-lymphocyte activating factor family，BAFF）抑制剂，主要用于治疗成人和儿童活动性系统性红斑狼疮，有报道也将其用于治疗抗信号识别颗粒（signal recognition particle, SRP）的IMNM 患者[25]。

阿仑珠单抗（CD52 单抗），主要用于治疗慢性B 淋巴细胞白血病和多发性硬化, 国外也有学者用于治疗重症IBM[26]，可有效清除外周血淋巴细胞和肌肉组织中的T 细胞， 改善肌肉炎症和IBM 患者预后。 然而，阿仑珠单抗输液反应可引发其他免疫性疾病风险，仅用于难治性重症IBM 治疗[27]。

TNF-α 抑制剂英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普，临床上广泛用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎等，也有报道治疗IIM。在一项随机双盲安慰剂对照的临床研究中发现， 6 例DM/PM 患者中仅2 例对英夫利昔单抗有效， 且与剂量相关[28]。 阿达木单抗和依那西普也有类似报道，治疗效果不尽如人意。 有罕见报道TNF-α 抑制剂治疗类风湿关节炎患者发生肌炎，考虑是类风湿关节炎重叠肌炎或药物诱导抗合成酶综合征，停药后肌炎症状改善，可能与TNF-α 抑制浆细胞样树突状细胞产生Ⅰ型IFN 有关[29]。

阿巴西普（CTLA4-Fc 融合蛋白），通过阻止抗原呈递细胞表面CD80/CD86 与T 细胞表面CD28相互作用，抑制自身抗原诱导的T 细胞活化。 在阿巴西普治疗PM/DM 的Ⅱb 期研究中， 近半数患者获得低疾病活动度缓解[30]，治疗后重复肌肉活检提示肌肉组织中叉头框（forkhead box，Fox）p3+调节性T 细胞（regulatory T cell， Treg 细胞）显著增加。

托珠单抗（IL-6R 拮抗剂），主要用于治疗活动性类风湿关节炎、系统性硬化症和大动脉炎；也有报道用于治疗难治性PM/DM、MDA5 阳性DM 合并快速进展型ILD 和IMNM[31-32]。 阿那白滞素（IL-1Ra拮抗剂）在难治性肌炎方面有也有报道，疗效不甚明确[33]。

Ⅰ型IFN 是肌炎发病机制的关键通路，可诱导内皮细胞和肌纤维损伤，IFN 诱导基因及其相关标志物在IIM 和JDM 患者外周血、 肌肉和皮肤组织中上调。 西法木单抗（IFN-α 单抗）可有效降低PM/DM 患者血Ⅰ型IFN 基因标志物水平[34]，其在IIM中的多项研究正在进行中。

Bimagrumab（激活素Ⅱ型受体单抗），可阻断包括激活素A 和肌肉生长抑制素等配体结合， 早在2013 年就获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 授予的治疗散发性IBM突破性药物称号[35-36]。 但在后续临床Ⅱb/Ⅲ期研究中未能达到首要终点而宣告失败，使该类药物尚无法应用于IBM 治疗中。

IIM 病理机制中IFN 诱导的炎性细胞因子激活， 与JAK 信号转导及转录激活因子（transducer and activator of transcription, STAT） 信号通路介导有关。 JAK 抑制剂通过阻断细胞内JAK/STAT 信号转导，抑制免疫细胞激活和T 细胞介导的炎症性疾病， 对难治性DM，ADM-ILD， 抗MDA5、NXP2 和TIF 阳性DM，JDM 患者采用托法替布、 巴瑞替尼、芦可替尼联合激素治疗均获得较好改善[27,37-41]，不良反应少且轻微， 是目前治疗难治性DM 有效新型治疗药物。

总之，随着对IIM 发病机制认识加深，结合新的MSA 和MAA 发现， IIM 治疗新靶点与药物不断涌现，仍需要多中心大样本临床研究证实其安全性和有效性。