大动脉炎发病机制及诊疗研究进展

孔秀芳， 姜林娣

（复旦大学附属中山医院风湿免疫科，上海 200032）

大动脉炎是慢性肉芽肿性大血管炎，主要累及主动脉及其主要分支，多见于育龄期女性（≤50 岁）。欧美国家发病率（8.4～25.2）/100 万，亚洲国家，如日本，发病率约40/100 万[1]。我国目前尚无全国性的大动脉炎发病率调查，2021 年一项基于上海地区三级甲等医院的调查示年发病率为2.33/100 万[2]。随着对大动脉炎认识逐步深入及血管影像学技术的发展，诊断年龄越来越小，发病率也呈逐年增长的趋势。

大动脉炎受累动脉自外膜起病，病理主要表现为慢性炎症和纤维化。 外膜纤维化逐步累及中膜及内膜， 致管壁增厚、管腔狭窄甚至闭塞，影响相应脏器供血，最终导致组织器官功能障碍甚至衰竭。 根据患者受累动脉分布不同，临床可分为头臂动脉型、胸-腹主动脉型、主-肾动脉型、混合型和肺动脉型5 种类型。 由于受累动脉不同，患者临床表现也不尽相同。 本文将从发病机制、疾病评估、诊断、治疗原则及预后等方面对大动脉炎的研究进展进行阐述。

发病机制

一、遗传因素

1964 年Hirsch 等[3]报道了大动脉炎在同一家系5 例聚集发病的案例。 20 世纪70 年代，研究发现人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA） 基因位点与大动脉炎相关，其中HLA-B*52在多个种族中得到验证[4-6]，其他HLA区域如HLA-B*39、HLA-B*67、HLA-B*51、HLA-DRB1也 有 相 关报道[7-9]。 2013 年Saruhan-Direskeneli 等[10]在土耳其及北美人群再次确认了HLA 区域（HLA-B/MICA，HLA-DQB1/HLADRB1）与大动脉炎的相关性，还发现免疫球蛋白G Fc 段受体 （Fc fragment of immunoglobulin G receptor，FCGR2A）/FCGR3A、白介素（interleukin，IL）12B等基因位 点与大 动脉炎相关。 同一年，Terao 等[11]在日本人群中发现IL12B rs6871626为大动脉炎的致病位点， 且该位点与主动脉瓣反流的严重性相关。 另外，研究还发现IL12B与HLA-B*52具有协同作用， 可能共同参与了大动脉炎的自身免疫异常[12]。这两项研究均提示炎症因子IL12B基因异常可能参与了大动脉炎的发病。

2015 年Renauer 等[13]对土耳其及北美人群进行全基因测序， 发现IL6 rs2069837以及核糖体蛋白 （ribosomal protein，RP）S9/白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B3（leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 3，LILRB3）rs11666543与大动脉炎相关。 由于IL6 在大动脉炎发病机制中具有重要作用[14]，进一步对IL6 rs2069837进行功能研究。结果发现，IL6 rs2069837致病等位基因A 可通过远程调控方式，抑制下游抗炎基因非转移性黑色素瘤糖蛋白B（glycoprotein non-metastatic melanoma protein B,GPNMB）的表达[15]。GPNMB在免疫系统主要表达在巨噬细胞[16]，有初步报道GPNMB对巨噬细胞表型具有一定的调控作用， 可抑制M1 型巨噬细胞分化。 因此，推测GPNMB降低可导致M1 型巨噬细胞分化增强，间接促进大动脉炎的发病。

2021 年最新发表的一项大规模大动脉炎遗传学研究，通过对5 个种族基因位点综合分析， 发现多个HLA-B区域以及非HLA区域 （VPS8、SVEP1、CFL2、IL12B、PTK2B）的相关基因位点[17]，为大动脉炎的遗传发病机制提供了新的认识。

二、环境因素

感染被认为是大动脉炎发病的重要诱因[18]。 微生物侵入机体后， 抗原或抗原分解产物可激活人体免疫系统， 当这些抗原成分与动脉组织自身抗原表位相似时， 异常的免疫反应可同时攻击动脉组织， 导致动脉损伤。

结核分枝杆菌感染与大动脉炎发病可能相关[19]。 在中国人群中，通过对1 105 例大动脉炎患者进行调查，发现伴结核病者109 例（9.9%），以肺结核为主（97 例，89.0%）。 其中48.6%结核病的诊断早于大动脉炎，21.1%与大动脉炎同时诊断[20]。 此外，有研究发现大动脉炎动脉组织可检测到结核分枝杆菌基因序列IS6110 和HupB 以及特异性蛋白成分热休克蛋白65（heat shock protein 65, HSP65）[21]。 也有研究发现大动脉炎患者外周血存在IgM、IgA 及IgG 型抗结核分枝杆菌HSP65 抗体。然而，也有一些研究不支持大动脉炎与结核分枝杆菌感染相关[22]。 因此，结核分枝杆菌感染与大动脉炎关系仍需要进一步探索。

三、自身免疫因素

大动脉炎早期组织局部巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cell, DC）、自然杀伤（natural killer, NK）细胞、γδT 细胞、CD8+T 淋巴细胞浸润增多[23]，晚期则以CD4+T 淋巴细胞以及巨噬细胞为主[24]。 因此，天然免疫及适应性免疫均参与了大动脉炎的发病过程。 此外，大动脉炎受累动脉外膜存在三级淋巴器官，该结构富含B 细胞、高内皮微静脉、滤泡DC，其存在与正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）-CT 动脉的高葡萄糖代谢相关[25]。

在免疫发病机制方面，已知细胞免疫[辅助性T（T helper，Th）1、Th17 细胞]异常在大动脉炎病理改变中占主导作用[26]，而体液免疫在其中的作用尚不清楚。 最近一项研究发现大动脉炎患者体内存在2 种内皮细胞表面抗原内皮细胞蛋白C 受体（endothelial protein C receptor，EPCR）和B 类清道夫受体Ⅰ（scavenger receptor class B type Ⅰ，SR-BⅠ），而30%以上患者体内存在抗EPCR 及抗SR-BⅠ抗体， 并且这2 种抗体可促进内皮细胞活化以及T 淋巴细胞向Th17 分化[27]。该研究结果表明体液免疫异常也可能参与大动脉炎的发病过程。

四、细胞因子及信号通路

大动脉炎发病过程中，组织局部异常活化的免疫细胞及组织细胞均可分泌多种细胞因子， 如IL-6、γ 干扰素（interferon γ，IFN-γ）、IL-17、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3），促纤维化因子如转化生长因子-β （transforming growth factor β，TGF-β）、富半胱氨酸蛋白61（cysteine-rich 61，Cyr61）、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），趋化因子如CC趋化因子配体2（CC chemokine ligand 2，CCL2）、T 细胞激活性低分泌因子 （regulated upon activation, normal T cell expressed and presumably secreted，RANTES）等[28-32]。此外，大动脉炎中还存在基质金属蛋白酶 （matrix metalloproteinase，MMP），如MMP9 过度表达[33-35]。 这些因子与免疫细胞、组织细胞相互作用，一方面可招募或激活免疫细胞，维持组织局部炎症及免疫反应，另一方面又可作用于组织细胞，使其异常增殖、细胞外基质分泌增多，最终导致血管重塑。

目前研究报道Janus 激酶 （Janus kinase，JAK）/信号转导及转录激活蛋白 （signal transducer and activator of transcription, STAT）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路在大动脉炎发病机制中具有重要意义[36-39]。 JAK/STAT 信号通路可被IL-6、IFN-γ、IL-12等多种细胞因子活化，参与细胞增殖、分化及免疫相关分子的表达。在大血管炎人动脉-免疫缺陷鼠嵌合模型中，利用托法替布抑制JAK/STAT 信号通路可显著改善动脉局部炎症反应，降低IFN-γ、IL-17 及IL-21 分泌，减轻动脉内膜增生，并且减少组织局部CD4+CD103+定植记忆性T 细胞数量[40]。 最近研究也表明，JAK 抑制剂可降低大动脉炎患者外周血CD4+T 细胞数量，抑制Th1 和Th17 细胞分化，促进调节性T（regulatory T,Treg）细胞分化[41]。 研究表明mTOR 信号通路在大动脉炎患者内皮细胞及CD4+T 淋巴细胞中活化增强，可分别促进内皮细胞增殖及Th1 和Th17 细胞的分化[42]。因此，靶向JAK 及mTOR 信号通路抑制剂在大动脉炎治疗中具有一定前景。

疾病评估

大动脉炎患者的疾病活动性、 严重性需基于患者症状、体征、实验室及影像学检查综合判断。 除症状、体征外，实验室及影像学检查在指导疾病治疗和评估疾病活动性方面具有重要意义。

在实验室检查方面， 红细胞沉降率、C 反应蛋白在临床实践中应用广泛，但特异性低，常受到感染等其他因素的影响。 细胞因子如IL-6、TNF-α、MMP9、PTX3 等也有助于疾病活动性判断，但尚未在临床广泛应用[43-45]。随着不同细胞因子单克隆抗体的研发， 这些因子升高对于初诊患者治疗方案的选择也具有一定指导意义。

影像学评估已成为大动脉炎疾病评估不可或缺的一部分。 根据2021 年美国风湿病学会 （American College of Rheumatology，ACR）大血管炎管理推荐，建议患者规律地行无创影像学检查进行血管病变的评估[46]。 目前在临床实践中，无创影像学检查如磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、计算机体层摄影血管造影（computed tomography angiography，CTA）、PET-CT、 彩色多普勒超声等应用广泛，也已代替了有创的数字减影血管造影（digital subtraction angiography）技术[47]。 根据这些影像学检查的不同适用特征， 对不同部位受累的血管可选择性应用不同方法进行评估。 如对于颈动脉可用超声造影评估受累动脉的炎症程度、内膜厚度、管腔狭窄度等[48]。对于全身主动脉或其主要分支，MRA、CTA 及PET-CT 均可适用。 在这3 种检查中，MRA 可通过增强后管壁强化显示管壁的炎症，无辐射，在评估大动脉炎血管病变中应用广泛；CTA 可清楚显示管壁结构，有助于鉴别其他血管病变如动脉粥样硬化，但辐射大；PET-CT 主要通过18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG）的摄取评估受累动脉的炎症程度，缺点是辐射大、价格昂贵[49]。 近年来，随着影像技术的快速发展，18FFDG PET/MR 以辐射低、 软组织和结构辨识度高的特点，在大动脉炎动脉病变评估中也有一定的优势[50]。

诊 断

大动脉炎有1988 年Ishikawa[51]的诊断标准和1996 年Sharma 等[52]的修订标准、1990 年ACR 的分类标准[53]。 自ACR 分类标准制定后，Ishikawa 诊断标准及Sharma 修订标准由于其诊断复杂和不便已逐渐被弃用。 目前临床常用的仍然为1990 年ACR 分类标准[53]，但随着对大动脉炎疾病认识的深入， 该标准的灵敏度和特异度已不再满足目前临床诊断需求，如患者的发病年龄可大于40 岁、影像学评估多支血管病变对疾病诊断更具特异性等。 2021 年ACR 年会上ACR 与欧洲抗风湿病联盟 （European Congress of Rheumatology，EULAR）联合发布了新版血管炎分类标准，该标准包括纳入标准及诊断标准[54]。满足纳入标准，且分值≥5 分即可诊断。

治疗原则

2021 年ACR 发布了大血管炎治疗指南[46]，根据该指南，大动脉炎的治疗包括药物治疗和手术治疗。 药物治疗过程分为诱导缓解期和维持期。 治疗药物主要包括糖皮质激素（glucocorticoid，GC）以及非GC 类免疫抑制剂，后者又包括传统的改善病情抗风湿药 （conventional synthetic diseasemodifying anti-rheumatic drug，csDMARD） 和 生 物 制 剂DMARD（biologic DMARD，bDMARD）。

在诱导缓解期， 整体的治疗原则为GC 联合免疫抑制剂。 在药物选择上，对于初发活动性、重度大动脉炎患者，推荐高剂量GC 口服，而非GC 静脉冲击治疗，所联合的免疫抑制剂首选csDMARD（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）而非bDMARD。 对于难治性患者， 如选择bDMARD 治疗， 首选TNF 抑制剂，而非托珠单抗。 在诱导缓解过程中，如病情控制欠佳或反复复发，GC 需持续应用一段时间。

在维持期，当患者病情稳定后，建议GC 逐渐减量至小剂量维持，但对于具体剂量该推荐未做具体说明。 此外，在随访过程中， 如患者出现无症状性原发病灶的影像学进展或无临床复发依据的炎症指标升高，建议观察。 但患者如出现影像学新发血管病灶，则需强化免疫抑制剂治疗。

推荐的整体原则是对于血管病变导致的缺血加重首选强化药物治疗，如需手术干预，也需在病情控制的情况下进行。

预 后

由于大动脉炎发病率相对较低，目前对患者的长期预后研究仍较少。一项法国多中心随访研究显示[55]，平均随访6.1 年后大动脉炎患者的复发率为43%、 血管并发症发生率为38%、病死率为5%。 动脉瘤破裂、感染性休克和肠系膜梗死占死因的首位。 因此，在临床治疗和随访过程中，医师既要评估血管病变及相关的器官缺血并发症， 又要关注可能出现的合并症风险，全面、系统、动态地评估患者的健康状况，才有助于改善远期预后。