肠道菌群与中医药作用双向关联研究进展

李建梅，李丙生

【提要】 肠道菌群被证实与多系统疾病息息相关，经调整肠道菌群体系以达到预防、缓解或治愈疾病也成为目前研究热点。随着中药活性成分的明确及对其药理作用的不断研究，肠道菌群被发现与中药药效密切相关。本文将对肠道菌群与中药的相互作用进行阐述，总结肠道菌群对中药化合物的转化、中药化合物对肠道菌群的调控及二者间作用模式，为临床经中药改变肠道菌群从而为相关疾病治疗提供一定理论基础。

肠道菌群作为肠道微生物的集合，对维持肠道内环境稳定发挥重要作用［1-2］，其失调参与多种慢性炎症性疾病的发生发展，如功能性胃肠病、炎症性肠病、糖尿病、阿尔茨海默症等［3-7］。有学者提出，靶向肠道菌群治疗将有望成为未来疾病治疗的新手段，益生菌、益生元、合生元及粪菌移植等菌群疗法与疾病疗效的相关研究也随之展开［8-9］。中药是指在中医理论指导下，用于预防、治疗、诊断疾病并具有康复与保健作用的物质，其含有系列复杂的化合物成分。随着国内学者对中药领域研究的不断深入，尤其是肠道菌群与中药的关联性探讨，发现中药可通过其代谢衍生物及其本身具益生元活性物质，如膳食纤维、糖水化合物（如多糖）、多酚等发挥调节肠道菌群结构及丰度的作用，影响疾病发生发展［10］。

1 肠道菌群与中药的作用模式

针对中药及其复方、人体及肠道微生态三者间的关系，有学者提出了三种模式假说，即菌群响应模式、菌群依赖模式和菌群代谢模式［11］。菌群响应模式是指中药作用于机体后产生系列调节作用，进而导致肠道菌群的变化，其可视为中药对肠道菌群的间接作用。相反，菌群依赖模式则是中药直接作用于肠道菌群，表现为中药的诸多成分，如小檗碱、多糖等，直接对肠道菌群发挥调节作用进而影响宿主免疫、代谢等而恢复机体健康。不同于以上两种模式的是，菌群代谢模式是肠道菌群通过产生代谢性酶参与中药成分转化过程，以促进中药转化为具不同强度生物活性及生物利用度的小分子化合物的过程。

2 肠道菌群转化代谢中药化合物

中药经肠道菌群发酵或转化后可形成不同生物利用度的代谢产物。小檗碱是许多常见药用植物如小檗属、黄连、水螅等的主要有效成分，其不足在于其自身化学结构决定了其在肠道的吸收和/或生物利用度较差［12］。随着小檗碱相关研究的不断深入，越来越多的证据表明肠道菌群对小檗碱发挥其药理机制有潜在贡献作用。在肠道微生物群的硝基还原酶作用下，原本生物利用度较低的小檗碱可被还原成具高度生物利用度的氢化小檗碱，进而经肠道吸收入血，在血液循环中进一步氧化发挥其高强度生物活性［13］。而类似作用同样体现在生物利用度极低的人参提取物人参皂苷中［14］。

除了影响化合物的生物利用度，肠道菌群还可改变中药化合物的生物活性。姜黄素在其生物转化过程中，可最终生成四氢姜黄素代谢物，且后者较前者具有更强大的自由基猝灭作用。在早期一项从人类粪便中分离鉴别姜黄素转化微生物的研究中发现，其中微生物活性最高的为大肠杆菌。而其中机制涉及大肠杆菌各菌株可代谢产生姜黄素转化酶，该酶在还原性辅酶Ⅱ依赖时可促使姜黄素向二氢姜黄素、四氢姜黄素的逐步转化，最终发挥更强的抗氧化活性［15-16］。此外，医药成分大豆黄酮、番泻苷等同样证实可在肠道微生物作用下进一步转化为活性更强的小分子化合物［17-18］。

肠道菌群代谢还可影响中药毒性效应。附子，又名乌头，因其回阳救逆作用在中医中作为一种危重症抢救用药，其活性成分乌头碱对神经系统及心血管系统存在明显毒副作用。有研究表明，肠道菌群代谢可促进乌头碱经系列化学反应后生成毒性显著下降的单酯型乌头碱，发挥代谢减毒作用［11］。但肠道菌群对中药化合物毒性效应的影响并不全然有利，如从苦杏仁提取出的苦杏仁苷，苦杏仁苷的糖苷键可在菌群产生的β-葡萄糖苷酶切割下，最终形成有毒性的氢氰酸［19-20］。

除外上述大肠杆菌各菌株表达产生姜黄素转化酶外，β-葡萄糖醛酸糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、双加氧酶、CoA连接酶也已明确在肠道菌群代谢中药化合物过程发挥一定作用［20］。无论是肠道菌群对中药的何种作用，其机制大多在于前者可产生相关代谢性酶，促进水解、氧化、还原、异构化、重排、酯化、缩合等多种化学反应的发生，参与中药化合物转化及中药的肝肠循环［21］。

3 中药化合物调控肠道微生态

3.1 中药化合物调控肠道菌群组成

中药对肠道菌群组成的调控包括直接作用及间接作用。刺槐的提取物水乙醇可增加双歧杆菌丰度，降低梭菌丰度，进而限制结肠氧化应激和炎症［22］。中药山茱萸的提取物儿茶素可抑制大肠杆菌和沙门氏菌丰度，限制内毒素易位进而缓解饮食诱导的脂肪炎症［23］。在一项动物实验中，Sun SS等［24］发现茯苓提取物（一种不溶性多糖，WIP），可增加毛罗菌属和梭菌属丰度，进而增加该菌属代谢产物丁酸盐在小鼠盲肠的含量，改善肠黏膜完整性，并通过激活PPAR-γ通路增加脂肪酸的β氧化、降低硝酸盐的产生，以调节肥胖小鼠糖脂代谢。其他中药多糖成分，如桑黄多糖提取物（PLPE）［25］及虫草多糖［26］同样已明确可增加肠道中有益菌属丰度，抑制条件致病菌，达到调节肠道菌群的作用，改善糖脂代谢。另外，有学者提出，中药化合物在与肠道菌群直接接触过程中可因其微生物杀灭活特性对后者结构存在消除作用［27］。由此可知，中药化合物经改变肠道菌群组成、促进或抑制菌属丰度发挥其直接作用。

中药化合物除了可直接作用于肠道菌群外，还被证实可抑制炎症反应，保护肠道屏障，最终间接影响肠道菌群。Liu X等［28］在比较白头翁汤与左氧氟沙星对肠道感染的治疗效果及对肠道菌群影响的动物实验中发现，白头翁汤可恢复肠道有益菌群拟杆菌属丰度，从而重建肠道菌群体系；进一步研究发现，其菌群恢复与白头翁汤保护肠道抑制白介素-8和细胞间粘附分子-1的释放以有效缓解肠道炎症相关。除此之外，研究证实中药化合物单宁酸［29］、舒肝饮汤［30］分别通过改变胃肠道的pH及改善肠道黏膜屏障功能影响肠道菌群丰度、多样性及酶活性。

3.2 中药化合物影响肠道菌群代谢

肠道菌群相关的代谢产物主要有三类：①药物或膳食成分经肠道微生物转化的代谢物，如化合物K；②由宿主分泌并经肠道微生物群修饰的代谢产物，其代表代谢产物为次级胆汁酸；③由肠道微生物群从头合成的代谢产物，如短链脂肪酸、多糖等［31］。有研究指出，黄芪和水蛭的羟酰基谷胱甘肽水解酶可影响次级胆汁酸代谢，增强胰岛素敏感性和抗氧化活性，改善线粒体功能［32］。而在另一项研究口服羟基红花黄色素A（红花干燥小花中的活性化合物，Hydroxysafflor yellow A，HSYA）［33］对肥胖小鼠的影响及其潜在机制中发现，相比于高脂饮食喂养的小鼠，HSYA的干预显著逆转了乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸的减少。而最终因短链脂肪酸产量的增加，增强了肠屏障完整性。因此，中药除了直接对肠道菌群结构进行调节以外，还可对其代谢过程产生影响。

4 总结与展望

肠道菌群被证实与多系统疾病息息相关。随着肠道菌群研究领域的不断发展，益生菌、益生元、合生元及粪菌移植等菌群疗法被证实在干预治疗某些疾病中发挥一定积极作用。因此，目前肠道菌群干预治疗被寄希望成为干预治疗疾病的新型手段。而在中医药研究领域中，肠道菌群被发现与中药存在密不可分的联系，即既可转化中药，又在中药药效发挥过程中受到直接抑或间接影响，最终使肠道菌群结构及丰度发生积极性改变。深圳华大研究院在一项节食减重项目发现，高含量的Blautia wexlerae和多氏拟杆菌在个体减重过程中拥有最强的预测能力，提出了有望通过中药调整肠道菌群发挥个体化减重干预效果的预想［34］。因此，基于肠道菌群与疾病治疗、肠道菌群与中药相互作用间的联系，利用中药中的特定活性成分重建肠道菌群体系，达到改善或治愈疾病的治疗手段可为临床疾病治疗提供新的切入点。