运动通过肠道微生物调控阿尔茨海默症机制研究

张学杰，马子惠，刘涛

【提要】 阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症之一，近年来研究也证实了肠道微生物参与了AD的发生和发展，而运动作为一种非药物治疗手段可以调节肠道微生物群也得到证实。本文通过查阅相关文献对运动、肠道微生物群和AD之间的联系进行综述，探讨其中可能存在机理，为运动治疗AD提供新的理论基础。

慢性疾病不仅存在于肠胃系统，还与肠道微生物群的改变有关，包括菌群生物多样性减少，细菌与宿主之间的平衡被破坏，会导致肠道通透性增加，而允许细菌毒素以及代谢产物进入宿主循环系统，会导致炎症加重。失调还会导致营养物质的生物利用度，影响了有益物质的代谢。而且肠道微生物群还会对远离胃肠器官的功能和病理产生巨大影响。如肠道微生物群失调可能会通过微生物-肠-脑轴导致阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）。同时肠道微生物也会受到一些因素影响，如性别、年龄、运动、饮食、生活环境等等［1］。运动对人体健康有着重要作用，不止作用于人体各器官组织，还能干预肠道微生物群，一些研究表明，它与生物多样性的增加和具有有益代谢功能的类群的出现有关［2］，运动可能通过改变肠道微生物群来影响AD的发生和发展［3］。

1 肠道微生物

人类肠道微生物区系包含数千种不同的细菌分类群，以及各种寄生菌、真核微生物和病毒，300多万个基因，并蕴藏着巨大的新陈代谢能力。胃肠道中的微生物在营养吸收、维生素合成、能量获取、炎症调节和宿主免疫反应中发挥作用［4］。反过来，许多内在和外在因素可以影响肠道微生物区系，从而形成一个高度动态和个体的复杂肠道生态系统。代谢副产物如短链脂肪酸（SCFAs）和气体如CO2、CO、H2S和NH3通过调节葡萄糖稳态、宿主免疫反应、炎症途径、参与食欲控制和肿瘤抑制的厌食激素，在人类健康和疾病中起着至关重要的作用［5］。

2 微生物-肠-脑轴

19世纪80年代，“脑-肠轴”这一概念被首次提出，脑肠轴（brain-gut axis）指中枢神经系统和肠神经系统之间形成的双向通路，脑-肠轴这个巨大的神经-内分泌环路，包括中枢神经系统central nervous system，CNS）、自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）、肠道内神经系统（enteric nervous system，ENS）。脑肠肽既存在于胃肠道也存在于脑组织中，享有神经递质和神经激素双重身份，是脑-肠轴双向调节的媒介［6］。肠道微生物通过CNS、ANS、ENS和HPA轴与大脑沟通，调节内脏感知和情绪反应［7］。肠道和大脑之间的交流通过迷走神经介导ANS的传出和传入信号、HPA轴的神经内分泌信号以及神经递质如（5-羟色胺）进行调节，其中迷走神经在肠道微生物和大脑之间的通信中起着关键作用，因为它连接了CNS和ENS，迷走神经能够与ENS中的肠道微生物区系进行通信，并将重要信息传输到CNS，在那里对其进行解码，然后根据接收到的信息产生反应［8］。HPA轴调节机体对多种应激源的反应，HPA通过复杂的神经免疫调节机制受到胃肠道系统的影响，肠道通过迷走神经来的传入作用于大脑的下丘脑和海马区，导致HPA的激活。而神经递质则通过ENS影响CNS的兴奋或抑制状态［9］。

随着研究深入，肠道微生物与肠道以及神经系统逐渐串联起来，形成微生物-肠-脑轴（microbiota-gut-brain axis），通过肠道微生物来影响肠道功能以及神经系统，进而干预神经系统疾病。研究发现神经系统的发育离不开肠道微生物的调控，肠道微生物与大脑的相互作用对神经退行性疾病和其他中枢神经系统相关疾病有至关重要的影响［10］。ENS藏于肠道壁内，对它来说可以形成一种保护，避免遭到管腔内有害物质的侵害。而该保护屏障的发育恰恰需要肠道微生物群和某些益生菌来完成。在没有高致病细菌的情况下，多样化的肠道微生物群是非常健康的，可以提高学习和记忆力以及灵活性，相反，较低的微生物多样性会损害认知能力［11］。肠道细菌的多样性也会决定微生物衍生的代谢产物、神经递质和短链脂肪酸的丰富程度。脂肪酸之间的平衡对肠道健康至关重要。例如，丁酸具有抗炎、增加紧密连接蛋白水平等作用，促进肠屏障的维持和降低黏膜肠道通透性［12］。而肠道失调，会导致肠道通透性改变和肠道炎症，形成异常的肠道环境，并通过传入神经通路（迷走神经）、内分泌信号（HPA轴）和免疫系统（细胞因子）与大脑通信，影响大脑功能和行为，其中就包括认知功能［13］。同时肠道微生物区系代表了胃肠道微生物群的多样性和动态性，这些微生物群影响宿主的健康和疾病。肠道微生物区系通过复杂的双向通信系统与大脑进行通信，通过神经免疫内分泌介质将外周肠道功能与情绪和认知大脑中心整合在一起［14］。衰老会改变肠道微生物的数量，这不仅会导致胃肠功能紊乱，还会导致中枢神经系统（CNS）疾病，如AD［9］。

3 阿尔茨海默症与肠道微生物

AD主要原因是神经原纤维缠结和β-淀粉样蛋白堆积。神经原纤维缠结是由过度磷酸化的Tau蛋白形成的，降低了神经元微管的稳定性［15］。β-淀粉样蛋白在脑中聚集沉积形成不溶性的斑块Aβ，对中枢神经有高度毒性，并促进神经炎症［16］。而在动物模型研究中，将APP/PS 1小鼠与正常小鼠同笼饲养，结果正常小鼠也出现认知障碍，而通过微生物移植，将正常小鼠肠道微生物植入无菌APP小鼠中发现β-淀粉样蛋白斑块明显减少，反之将APP/PS1小鼠肠道微生物移植到无菌正常小鼠中，发现出现一定的β-淀粉样蛋白斑块［17］。在人的模型研究中。对25例AD患者和25例正常对照组的粪便进行分析。发现厚壁菌门数量减少，类杆菌数量增加，双歧杆菌数量减少，脑脊液标志物如Aβ、磷酸化的Tau蛋白升高，显示大脑淀粉样蛋白沉积，这些都表明肠道微生物群与AD发展密切相关［18］。

3.1 细菌淀粉样蛋白与Aβ堆积

研究发现细菌来源的淀粉样蛋白已被报道为AD中β淀粉样肽聚集的启动因子。菌株产生的淀粉样蛋白包括柯里（大肠杆菌）、TASA（枯草芽孢杆菌）、CsgA（鼠伤寒沙门氏菌）、FapC（荧光假单胞菌）、苯酚可溶性调制素（金黄色葡萄球菌）等，通过促进Aβ寡聚体和错误的纤维折叠参与AD病理［19］。细菌淀粉样蛋白CsgA（CURLI的一个亚基）与Aβ42在促进脑斑块沉积和触发AD相关致病效应方面有相似之处，尽管它们在序列上不同。肠道微生物群产生的细菌淀粉样蛋白通过与Toll样受体TLR2相互作用而激活免疫系统，诱导促炎介质白细胞介素（IL-17A，IL22），白细胞介素（IL-17A，IL22），NF-κB信号的触发因子和环氧合酶-2（COX-2）的激活，诱导炎症，从而刺激大脑中神经元淀粉样蛋白的产生［20］。由此我们可以看出肠道微生物可以使肠道产生细菌淀粉样蛋白，可能通过肠脑轴免疫系统的激活促使大脑神经元中淀粉样蛋白产生。

3.2 肠道微生物群与炎症

衰老会引起肠道微生物组成的改变，如致炎细菌丰度增高、抗炎细菌丰度降低，并且引起局部全身炎症，导致胃肠道通透性增强，损害血脑屏障功能，从而促进神经炎症、神经元损伤和死亡。Cattaneo等［21］观察到与健康受试者相比，淀粉样蛋白阳性患者的致炎细菌较多，抗炎细菌较少（例如，脆弱芽孢杆菌、直肠真核细菌、哈利氏真细菌、普氏杆菌和脆弱类杆菌）。此外，AD患者的微生物群变化与这些患者血液中未受刺激和非离心的血液中促炎细胞因子的浓度有关。炎症性大肠埃希菌和志贺氏菌丰度增加，以及抗炎症性大肠埃希菌减少可能与认知障碍和脑淀粉样病变患者的外周炎症状态有关，这表明微生物群失调与全身炎症之间的联系，后者可能引发或加重AD患者大脑中的神经变性。与此同时，AD小鼠也被证明改变了微生物群，实验表明，对无菌小鼠的精巢研究表明，当微生物群不存在时，淀粉样斑块形成和神经炎症明显消失［22］。

3.3 肠道微生物群与乙酰胆碱

肠道微生物能产生大量代谢产物，其中就包括神经递质乙酰胆碱（acetylcholine，Ach），胆碱能学说也是AD发病机制中的一种，胆碱能学说也是AD发病机制中的一种，在人体的脑组织中，Ach作为一种神经递质对脑组织的功能产生重要的作用，如果Ach减少，会出现脑组织的功能紊乱。而当机体受到刺激时，大脑内胆碱能神经元被激活，促使海马及大脑皮层区域Ach释放，Ach时维持大脑高级神经系统功能的一种重要介质，Ach可以影响人体的认知水平进而导致AD。而肠道微生物群中乳酸杆菌、芽孢杆菌属的代谢产物中含有Ach，可以改变体内神经递质Ach水平，进而影响记忆和认知能力。在D半乳糖致AD大鼠动物模型研究中，通过微生物的调控也能恢复乙酰胆碱水平改善认知［23］。

3.4 肠道微生物群与BMMA

β-甲基氨基-L-丙氨酸（BMAA），是肠道微生物中蓝细菌代谢产生的一种天然的、非必需的、非蛋白质性氨基酸，对神经具有高度毒性，可以造成神经元损失。研究分析结果证明，BMAA暴露后的大鼠背侧纹状体（尾状核和壳核）出现了严重的神经元丢失，同时BMAA暴露于雌性大鼠的前额叶皮质也有β淀粉样沉积，BMAA导致大鼠脊髓细胞肿瘤坏死因子α（TNF-α）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白的表达上调，结果同时存在胶质细胞的反应性增生，大鼠体内炎症加重，出现神经元退变等一系列症状，从而导致神经系统退行性疾病［24］。

4 运动与肠道微生物

运动对人体健康有着重要作用，不止作用于人体各器官组织，还能干预肠道微生物群，体育锻炼可以改变人类和啮齿动物肠道微生物区系的组成，它与生物多样性的增加和具有有益代谢功能的类群的出现有关［25-26］。相反，精疲力竭的训练可能会导致肠道微生物群失调，促进炎症和负面新陈代谢后果［27］。运动可以改变肠道微生物群的组成和功能进而介导影响人体的健康。随着肠道微生物群的研究深入，人们发现肠道微生物与人类健康关系密切，调控肠道微生物群也能用于各种疾病的治疗和预防。

4.1 运动调控肠道微生物群改善炎症

普拉梭菌可以参与肠道的抗炎反应，是人体肠道中共生菌的一种，而肠道中的环氧合酶-2作为一种促炎因子，在身体过量表达能加重机体炎症并损害机体的健康［28］，有研究者用野生型肥胖雄性C57BL/6NTac小鼠作为模型，对其进行12周自愿转轮运动训练，结果发现普拉梭菌上升，环氧合酶-2下降，炎症减轻［29］。双歧杆菌作为肠道益生菌，可以增强机体免疫、抗衰老口服双歧杆菌可以增加啮齿动物大脑中神经性营养因子的表达，而动物模型的有氧运动也被证明增加了肠道中的双歧杆菌。肠道细菌的抗生素治疗也延缓了小鼠海马区脑细胞的生长。益生菌和有氧运动分别挽救了服用抗生素的小鼠神经发生和认知功能的下降［30］。

4.2 运动通过肠道微生物群改善认知障碍

研究发现，递增负荷运动干预高脂饮食诱导的肥胖大鼠和认知功能障碍研究表明，毛螺菌科与焦虑水平呈负相关，链球菌科、瘤胃球菌科与焦虑水平呈正相关，梭菌目与认知功能呈正相关，在运动干预后，梭菌目和毛螺球菌显著增加，链球菌科和瘤胃球菌科显著降低，这表明运动可显著改善与肥胖大鼠焦虑和认知障碍有关的肠道微生物群［31］。

5 运动通过肠道微生物干预AD

肠道微生物与AD的发生发展密切相关，通过免疫系统影响神经炎症，也能通过内分泌系统分泌神经递质影响认知，而运动可以影响肠道微生物，增加有益菌群降低致病菌群，从而改善炎症和认知功能，而运动介导的肠道微生物也可以通过肠脑轴来影响AD。

5.1 运动通过肠道微生物群预防AD和抑郁症

Julia等［32］观察了4周（5 d/周，40 min/d）跑台运动对抗淀粉样蛋白Aβ1-40肽（Aβ1-40）诱导小鼠的抑郁样行为、十二指肠形态学参数以及厚壁菌门和拟杆菌门丰度，结果发现体育锻炼对Aβ1-40诱导小鼠的抑郁样行为和肠道功能障碍有所改善。体育锻炼对这些Aβ1-40诱导损伤小鼠的保护作用，解释了运动能够防止这种AD模型引起的抑郁样行为。

这些结果表明肠-脑轴在抑郁症/AD中起着关键作用，体育锻炼对Aβ1-40诱导的小鼠抑郁样行为和肠道功能障碍的预防作用的证据，表明体育锻炼可能有助于预防与AD相关的抑郁，跑步机运动对这种共病有保护作用。然而，有必要进行更多的研究，以确定受这些干预措施影响的细菌属的特征。

5.2 运动通过肠道微生物群调节BDNF减缓AD进程

运动对神经功能的积极作用是通过调节脑源性神经营养因子BDNF来实现的［33］。脑源性神经营养因子是大脑中纹状体神经元生长和存活的中心，它在调节情绪紊乱以及学习和记忆方面也起着关键作用［34］。神经营养因子会抑制凋亡因子的活性，进而减缓神经元的凋亡，减慢AD的进程。口服双歧杆菌可以增加啮齿动物大脑中BDNF的表达，而动物模型的有氧运动也被证明增加了肠道中的双歧杆菌。肠道细菌的抗生素治疗也延缓了小鼠海马区脑细胞的生长［35］。益生菌和有氧运动分别挽救了服用抗生素的小鼠神经发生和认知功能的下降［36］。然而，运动对脑神经发生和认知的影响是否通过介导尚不清楚［37］。

5.3 运动结合益生菌减缓AD症状

研究发现，运动训练协同益生菌补充剂可以减缓APP/PS1转基因小鼠（APP/PS1TG）的功能和生化恶化进程。对APP/PS1TG小鼠进行运动训练和益生菌治疗，并对其功能、生化和微生物群标志物进行分析。在这些条件下，小鼠在Morris迷宫测试中的表现明显优于对照组，海马中β淀粉样斑块的数量减少，与野生型相比，APP/PS1TG小鼠的微生物群中的这组细菌显著增加。细菌的含量与β淀粉样蛋白含量和面积呈正相关。数据显示，运动和益生菌治疗可以减缓阿尔茨海默病的进展，其有益效果可能部分是通过改变微生物群来调节的［38］。

综上所述，肠道微生物与AD发生和发展密切相关，调节肠道微生物可减轻AD病情、减少Aβ堆积、缓解脑内炎症以及改善认知记忆，运动可以调节肠道微生物改善肠道微生物的多样性和菌群的丰度；同时运动通过调节肠道微生物改善炎症和认知障碍，运动通过调节肠道微生物调节BDNF，运动协同益生菌也能减缓AD症状。这些似乎都表明运动有可能从某种程度上通过肠道微生物群来干预阿尔茨海默症以及延缓AD病情，运动的有益效果可能部分是通过改变AD患者的微生物群来实现的，但是目前缺乏具体临床实验研究证实。此外，这些发现提示了将肠道微生物区系与神经退行性疾病联系起来的潜在途径，并开启了令人兴奋的新治疗可能性，以后更多的研究应该解决这种联系，以建立运动通过改善肠道生物失调来减缓AD之间的联系，并扩展到其他可能具有共同肠道相关机制的神经退行性疾病。