肾移植后糖尿病危险因素分析

罗登科，陈津，蒋鸿涛，王毅

（1.海南医学院第二附属医院器官移植科，海南海口 570100；2.海南医学院移植医学研究所，海南 海口 570100）

肾移植是目前临床上治疗终末期肾病的有效手段［1-2］，但移植后受者仍然存在多种非手术相关的慢性并发症。移植后糖尿病（post-transplantation diabetes mellitus，PTDM）作为肾移植术后一种常见且严重的代谢性并发症，不但损害移植物功能，且对移植受者的预后产生严重负面影响。PTDM 是引起移植肾功能障碍和死亡的主要原因之一［3］。PTDM 的发病机制尚未明确，2 型糖尿病危险因素和移植相关的因素有可能导致其发生和加重病情［4］。因此，认识PTDM发病因素能够为其预防和治疗提供思路。本文旨在探讨肾移植患者术后并发PTDM 的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象：选取2018 年7 月至 2020 年7 月期间于海南医学院第二附属医院接受肾移植手术的136 例肾移植患者作为研究对象进行回顾性分析。纳入标准：① 年龄＞18 岁。② 首次接受肾移植手术。③ 移植前未确诊糖尿病。④ 符合本研究PTDM 诊断标准。排除标准：① 术前存在糖尿病史。② 既往有肾移植手术史或其他脏器、组织移植手术史。③ 同种异体肝肾或胰肾联合移植术。④ 长期服用影响血糖的非移植相关药物。⑤ 移植后随访时间＜1 年。⑥ 术后1 年内患者死亡或移植肾失功。本研究符合伦理委员会审查（LW2022088）。

1.2 观察指标：非移植相关指标包括性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、高血压史、吸烟史、糖尿病家族史、透析方式及时间、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、巨细胞病毒感染、空腹血糖、总甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇。移植相关指标：供肾类型、急性排斥反应、mTOR 抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）。

1.3 免疫抑制方案：移植术后采用CNI 为主的基础免疫抑制方案，CNI 药物选择他克莫司或环孢素A，定期监测血清中药物浓度，根据血药浓度调整剂量。

1.4 PTDM 的诊断标准：本研究参照《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》中的糖尿病诊断标准（表1）［5］，肾移植患者术后满足4 项标准中的任何1 项即可诊断为移植后糖尿病。由于所有肾移植患者均未完善口服葡萄糖耐量试验，因此研究以空腹血糖≥7.0 mmol/L 作为判定PTDM 的依据。根据是否发生PTDM 分为PTDM 组（糖尿病组）和non-PTDM 组（非糖尿病组）。同时为了排除移植后早期一过性高血糖，选择移植6 周后作为诊断的开始时机。

表1 糖尿病诊断标准

1.5 统计学分析：使用SPSS 26.0 统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料均以均数±标准差（±s）表示，采用独立样本t 检验；偏态分布的计量资料表示为中位数（四分位数）〔M（QL，QU）〕，采用Mann-Whitney U检验。计数资料均采用例数 （%）表示，采用χ2检验。采用单因素和多因素Logistic 回归分析影响肾移植患者PTDM 发生的危险因素。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肾移植患者术后PTDM 的发生率：136 例肾移植患者中男性69 例（50.7%），女性67 例（49.3%），平均年龄为（38.70±11.34）岁。随访期间内47 例患者发生PTDM，89 例未发生PTDM，肾移植术后PTDM 发生率为34.6%。PTDM 组男性30 例（63.8%），女性17 例（36.2%），平均年龄为（44.28±11.78）岁。non-PTDM 组男性39 例（43.8%），女性50 例（56.2%），平均年龄为（35.75±9.97）岁。

2.2 non-PTDM 组和PTDM 组临床资料比较（表2）：对于肾移植术前的非移植相关资料，2 组患者在高血压史、吸烟史、糖尿病家族史、透析方式、乙肝病毒感染、巨细胞病毒感染、空腹血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等方面进行比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。PTDM 组和non-PTDM组在男性（63.8%比43.8%， P=0.026）、年龄（44.28 岁比35.75 岁， P ＜0.001）、年龄≥45 岁（53.2% 比25.8%，P=0.002）、BMI （23.03 kg/m2比21.02 kg/m2，P=0.001）、BMI ≥25 kg/m2（34.0%比12.4%， P=0.003）、糖尿病家族史（27.7%比9.0%，P=0.004）、透析＞1 年（70.2%比49.4%，P=0.02）、丙肝病毒感染（38.3%比18.0%，P=0.009）、总甘油三酯 （1.64 mmol/L 比1.37 mmol/L，P=0.015）、总甘油三酯＞1.7 mmol/L（48.9% 比27.0%，P=0.01）等方面比较差异有统计学意义（P ＜0.05）。

表2 非移植相关资料比较

对于移植相关资料，2 组患者在供肾类型、mTOR 抑制剂使用等方面进行比较均无统计学意义（P ＞0.05）。PTDM 组和non-PTDM 组在发生急性排斥反应（34.0%比12.4%， P=0.003）、CNI 药物类别（80.9%比53.9%， P=0.002）等方面比较差异有统计学意义（P ＜0.05），见表3。

表3 移植相关资料比较〔例（%）〕

2.3 单因素Logistic 回归分析（表4）：将患者临床资料纳入单因素Logistic 回归分析，结果显示：性别、年龄≥45 岁、BMI ≥25 kg/m2、糖尿病家族史、透析＞1 年、丙肝病毒感染、总甘油三酯＞1.7 mmol/L、急性排斥反应、使用他克莫司是肾移植患者移植后发生PTDM 的危险因素（P ＜0.05），而高血压史、吸烟史、透析方式、乙肝病毒感染、巨细胞病毒感染、空腹血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、供肾类型、mTOR 抑制剂等因素对PTDM 的发生无明显影响。

表4 影响PTDM 发生的单因素Logistic 回归分析

2.4 多因素Logistic 回归分析：以是否发生PTDM 为因变量，将单因素回归分析中P ＜0.05 的指标为自变量（性别、年龄≥45 岁、BMI ≥25 kg/m2、糖尿病家族史、透析＞1 年、丙肝病毒感染、总甘油三酯＞1.7 mmol/L、急性排斥反应、使用他克莫司）纳入多因素Logistic 回归分析。结果显示受者年龄≥45 岁（OR = 3.019， 95% CI = 1.123 ～ 8.115， P = 0.028）、BMI ≥25 kg/m2（OR = 3.868， 95% CI = 1.253 ～11.941， P=0.019）、急性排斥反应（OR=4.620，95% CI=1.339 ～ 15.940， P=0.015）、使用他克莫司（OR=4.853， 95% CI=1.49 ～ 15.807， P=0.009）均为肾移植患者移植术后发生PTDM 的独立危险因素（OR ＞1，P ＜0.05），见表5。

表5 影响PTDM 发生的多因素Logistic 回归分析

3 讨 论

Starzl 教授于20 世纪60 年代最先在肾移植患者中发现移植后糖尿病［6-7］，后来更多的临床研究证实了移植后糖尿病是接受器官移植患者术后最常见的慢性并发症之一，其中肾移植人群中的发生率可高达50%［8］。本研究所有对象随访时间均超过1 年，平均随访27.4 个月，结果显示肾移植术后PTDM 的发生率为34.6%。国内有学者随访了100 例肾移植患者，发现移植后糖尿病的发生率为38.0%，与本研究结果基本相符［9］。因PTDM 的诊断标准、随访时间及移植后免疫抑制治疗方案等因素的不同，肾移植术后PTDM 的发生率在不同的研究中有一定差异。

PTDM 是指器官移植术后发现的糖尿病［10］。肾移植患者术后并发PTDM 的发生和发展受多种因素的影响，可分为移植相关和非移植相关因素两大类。除了应用免疫抑制剂外，年龄、BMI、种族、糖尿病家族史、丙肝病毒感染、基因多态性是PTDM 发病较为明确的危险因素［11］。本研究PTDM 组男性、年龄、BMI、糖尿病家族史、丙肝病毒感染、急性排斥反应、使用他克莫司等人数所占比例（或均值）均显著高于non-PTDM 组患者，进一步多因素分析发现年龄≥45 岁、BMI ≥25 kg/m2、急性排斥反应、使用他克莫司为肾移植患者术后发生PTDM 的独立危险因素，既有普通人群易患2 型糖尿病的相关因素，也有移植相关的因素。

在本研究中，肾移植患者年龄≥45 是PTDM发生的的独立危险因素，其风险是＜45 岁患者的3.019 倍。研究表明，＞65 岁、45 ～ 65 岁的患者发生PTDM 的风险分别是＜45 岁患者的4.86 和2.9 倍，提示年龄越大，PTDM 风险越高［12］。在不可改变的危险因素中，年龄被认为是PTDM 发生的主要危险因素［13］。国外研究发现PTDM 患者的平均年龄明显大于非PTDM 患者 （51.7 岁比43.2 岁，P ＜0.001）［14］。本研究2 组患者年龄差异同样具有统计学意义。高龄与PTDM 的发生关系较为密切，机制可能是年龄的增加伴随着胰岛β 细胞功能进行性下降［15］。肥胖是2 型糖尿病一种已知的危险因素，在许多研究中被证明与PTDM 的发生有关［16］。肥胖患者脂肪组织扩张引起组织缺氧，导致脂肪细胞死亡、炎症因子释放，从而引发胰岛β 细胞慢性炎症、纤维细胞外基质积聚，最终导致胰岛素抵抗［17］。本研究结果显示，BMI ≥25 kg/m2是 肾 移 植 术 后 并 发PTDM 的独立危险因素（OR=3.868），其发病风险增加了2.868 倍，与杨进等［18］的Meta 分析结果一致。控制BMI 在合适的范围内可能是预防PTDM 的一种策略，方法包括改善生活方式、营养咨询及加强锻炼等。

移植后发生急性排斥反应是导致PTDM 的危险因素［19-20］，与本研究结果类似。急性排斥反应引起PTDM 的发生机制有2 种可能，一是应用糖皮质激素治疗排斥反应会引起血糖升高；二是急性排斥反应引起机体应激反应，促进体内儿茶酚胺、生长激素、胰高血糖素等胰岛素拮抗物质水平分泌，从而导致血糖水平升高。肾移植受者应定期监测尿常规、肾功能、移植肾超声，早期发现并控制急性排斥反应。然而，此类患者血糖升高很难区分是受急性排斥反应的影响还是抗排斥治疗的影响，因为抗排斥治疗常用大剂量糖皮质激素冲击疗法和增加CNI药物剂量。

肾移植术后使用免疫抑制剂是引起PTDM 的重要诱因，且不同免疫抑制剂产生的风险不同。本研究中，移植后接受他克莫司治疗者PTDM 发生率为44.2%，高于接受环孢素治疗者的18.0%。以他克莫司和环孢素为代表的CNI 已被多项研究证实具有升高血糖作用［11，21］。CNI 与胰岛素抵抗、胰岛素分泌抑制有关［22］。他克莫司被认为比环孢素有更高的PTDM 发病风险［23］。本研究结果表明，应用他克莫司是肾移植受者移植后发生PTDM 的独立危险因素，接受他克莫司治疗的患者比接受环孢素治疗的患者更有可能发生PTDM。然而，Cheng 等［12］指出基于环孢素方案的患者发生PTDM 的风险高于接受他克莫司方案的患者，两者比较差异无统计学意义。赖兴强等［24］也没有观察到使用他克莫司会比环孢素增加PTDM 的发生率。此外，关于他克莫司的另一个争议是他克莫司的升血糖作用是否具有剂量或浓度依赖性。Yu 等［11］指出，他克莫司未增加PTDM 的发病风险，他们的研究认为，这可能归因于相对较低的他克莫司浓度水平。他克莫司浓度与PTDM 发生的相关性还有待进一步研究。对肾移植受者的免疫抑制剂方案进行个体化调整有助于改善移植肾功能，减少免疫抑制剂相关的不良反应，同时保护移植物免受排斥反应的损伤。

综上所述，许多因素能够增加肾移植受者发生PTDM 的风险。在移植前和移植后早期识别和优化危险因素对于预防PTDM 的发病和控制血糖至关重要，这有助于提高肾移植患者生活质量、延长移植物寿命和降低病死率。本研究病例数有限，未来的研究需要多中心、大样本数据。对于如何在降低PTDM 发病风险的同时避免发生排斥反应，还需深入的研究。