恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎合并NAFLD患者临床疗效研究*

李向阳，丁光伟，靳 铭

近年来，随着人们生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率逐年升高，由此也提高了慢性乙型肝炎(CHB)合并脂肪肝的发病率[1]。据相关研究报道[2，3]，CHB患者存在肝脏脂肪病变的占比约为35%。在CHB合并NAFLD患者，由于两种肝脏损害因素相互叠加，可进一步提高肝纤维化、肝硬化，甚至是肝癌的发生率。目前，对该类患者的抗病毒治疗尚缺乏明确的治疗指南[4，5]，有必要对此类临床问题进行深入研究。恩替卡韦耐药发生率相对较低，且价格低廉，患者易于接受[6]。本研究应用恩替卡韦治疗CHB合并NAFLD患者，观察了疗效情况，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2018年3月～2020年10月我院收治的CHB患者118例，男性88例，女性30例；平均年龄为(37.5±8.6)岁。其中合并NAFLD患者42例，两组性别、年龄、初治或复治和血清ALT水平等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。CHB诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南》[7]的标准，NAFLD诊断符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[8]的标准。排除标准：存在心、脑、肾、肺等重要脏器严重疾病、肝硬化或肝癌、合并其他恶性肿瘤、入组前6个月内接受过其他核苷(酸)类似物抗病毒治疗、有肝部手术史。患者及其家属签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核、通过。

表1 两组基线临床资料比较

1.2 治疗方法 给予所有患者恩替卡韦(四川海思科制药有限公司，国药准字H20130031)0.5 mg口服，1次/d，连续治疗12个月后观察治疗效果。

1.3 指标检测 采集空腹静脉血3 mL，离心后分离血清，置于-20℃冰箱保存待测。使用济南泽凯医疗器械有限公司生产的URIT-8401型全自动生化分析仪检测天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；采用ELISA法检测血清HBsAg和HBeAg(上海信帆生物科技有限公司)；采用实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA载量(试剂盒购于东北制药集团股份有限公司)；使用贝克曼库尔特商贸有限公司生产的CytoFLEX型流式细胞仪检测外周血CD4+和CD8+T淋巴细胞亚群水平，并计算CD4+/CD8+细胞比值；使用法国Echosen公司生产的FibroScan 502型肝脏弹性检测仪检测肝脏受控衰减参数(CAP)。

2 结果

2.1 两组肝功能指标和CAP比较 在治疗12个月末，CHB合并NAFLD组血清ALT、AST和GGT及CAP水平显著高于CHB组(P<0.05，表2)。

表2 两组肝功能指标比较

2.2 两组血脂水平比较 治疗后，合并NAFLD组血清TG、TC和LDLC水平显著高于CHB组，而血清HDLC水平显著低于CHB组(P<0.05，表3)。

表3 两组血脂水平比较

2.3 两组疗效比较 在治疗12个月末，CHB合并NAFLD组血清ALT复常率显著低于CHB组(P<0.05，表4)。

表4 两组生化学、血清学和病毒学应答率(%)比较

2.4 两组外周血淋巴细胞亚群变化比较 治疗后，CHB合并NAFLD组外周血CD4+细胞百分比和CD4+/CD8+细胞比值均显著低于CHB组(P<0.05)，而CD8+细胞百分比显著高于CHB组(P<0.05，表5)。

表5 两组外周血淋巴细胞亚群比较

3 讨论

目前，临床上对CHB合并NAFLD患者的抗病毒治疗尚缺乏明确的治疗指南指引[9-11]。对于合并NAFLD的CHB患者采用核苷酸类似物进行治疗时，NAFLD是否会影响抗病毒药物对CHB患者的治疗效果尚不清楚。恩替卡韦是临床上常用的抗病毒药物之一[12，13]。本研究通过分组治疗CHB患者，探讨了合并NAFLD对恩替卡韦抗病毒疗效的影响。

在本研究中，治疗后CHB合并NAFLD组血清ALT、AST和GGT水平显著高于CHB组，提示恩替卡韦治疗CHB患者肝功能改善情况优于CHB合并NAFLD患者。肝实质细胞合成的白蛋白，是一种反映肝功能的良好指标[14]。相关研究表明[15，16]，慢性乙型肝炎，特别是乙型肝炎肝硬化患者肝功能受损，反映肝功能的主要指标都可出现异常。在病毒攻击肝细胞使之发生变性、坏死时，可致使血清AST和ALT水平升高。血清ALT复常率常被用于评价CHB患者抗病毒治疗效果[17-19]。本研究结果显示，治疗后，合并NAFLD组血清TG、TC和LDLC水平显著高于CHB组，而血清HDLC水平显著低于CHB组，提示恩替卡韦治疗CHB患者在调节血脂水平的效果较差。由于相比单纯CHB患者，CHB合并NAFLD患者在临床治疗方面还需要在血脂调节、降低肝脂肪变方面作出努力。本研究结果表明，CHB合并NAFLD组血清ALT复常率显著低于CHB组，而两组HBeAg或HBsAg阴转率和HBV DNA阴转率比较无显著性差异。恩替卡韦治疗CHB患者，无论是否合并NAFLD，其抗病毒效果肯定。ALT复常率和HBeAg阴转率等均为评价CHB患者抗病毒治疗应答效果的常用指标，可对抗病毒的治疗效果做出可靠的评价[20，21]。相关研究表明[22]，肝细胞脂肪变性是影响恩替卡韦抗病毒治疗效果的影响因素。应用阿德福韦酯对CHB患者进行治疗时，若患者合并脂肪肝可降低该药物对CHB患者抗病毒的治疗效果[23]，本研究结果与其研究结论相近，进一步证实应用恩替卡韦治疗合并NAFLD的CHB患者临床疗效低于CHB患者。本研究还发现，CHB合并NAFLD组治疗后外周血CD4+细胞百分比和CD4+/CD8+细胞比值均显著低于CHB组，CHB合并NAFLD组治疗后CD8+细胞百分比显著高于CHB组，提示恩替卡韦治疗CHB患者在改善机体免疫功能方面优于CHB合并NAFLD患者。机体免疫系统在CHB患者发病过程中发挥着重要的作用。T淋巴细胞作为机体免疫系统的重要细胞，其中CD4+细胞为辅助T淋巴细胞，能够协助B淋巴细胞分泌抗体，调节机体免疫应答[24]。CD8+细胞为细胞毒性T淋巴细胞，可抑制免疫反应。CD8+细胞百分比增高，抑制作用增强，而CD4+/CD8+细胞比值的稳定是维持机体正常免疫功能的表现。机体在感染HBV后，CD3+和CD4+T淋巴细胞等发生功能紊乱，致使机体免疫系统被抑制而不能清除病毒感染[25]。

综上所述，尽管应用恩替卡韦治疗CHB合并NAFLD患者可能不影响抗病毒效果，但可能影响血清生化学应答率，对血脂和肝内脂肪变可能都没有作用，这为临床处理这类患者提出了挑战。建议在临床上治疗CHB合并NAFLD患者时，还需要切实可行的方法控制体质量、血脂和血糖，处理可能存在的合并症，合理控制饮食，采取合适的运动方式降低体质指数，以达到理想的治疗效果。