慢加急性/亚急性乙型肝炎肝衰竭患者发病诱因及影响临床转归因素分析*

李 荣,曹晶晶,李 晶，潘 峰

肝功能衰竭是由各种原因导致肝脏合成、排泄、解毒和生物转化等功能发生严重障碍或不可逆性损害，导致出现腹水、胆红素进行性升高、凝血功能异常和肝性脑病等。肝衰竭可被分为急性肝衰竭、慢加急性(亚急性)肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)和慢性肝衰竭[1-4]。流行病学研究报道，ACLF在我国各种肝衰竭中是最常见的类型，约占80%～90%[5，6]。ACLF是指在慢性肝病基础上发生急性或亚急性肝功能衰竭，常由各种发病诱因在短期内造成急性肝损伤，依据患者病情轻重程度，可分为早期、中期和晚期。ACLF起病急骤、进展迅速，内科治疗效果差，预后凶险[7，8]。目前，国内外对于引起ACLF的病因和诱因方面有比较一致的意见。引起ACLF的病因很多，主要包括病毒性、酒精性、自身免疫性、药物性和中毒性因素等。ACLF常见的发病诱因包括感染因素，如细菌感染、HBV或HCV再激活、非嗜肝病毒感染和非感染因素，如酒精过量摄入、服用中草药或化学药物、毒物接触史、自身免疫性肝炎或外科手术等[9，10]。HBV感染在世界范围内流行，超3亿人受感染后发展成为慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)，这些感染者随后可能发展成为肝衰竭、肝硬化甚或是肝细胞癌。在上述常见的ACLF诱因中，以HBV再激活和病毒变异最为常见。近年来，由于乙肝疫苗计划免疫普遍开展、人民生活水平提高，医疗条件改善，人们就医意识增强，致使乙型肝炎相关性慢加急性(亚急性)肝衰竭(hepatitis B virus-associated acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)发生率下降[11，12]。本研究旨在分析HBV-ACLF患者发病诱因和临床转归情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2019年1月～2021年12月我院收治的HBV-ACLF患者96例，男性79例，女性17例；年龄为46(36，67)岁。诊断符合《肝衰竭诊治指南(2018年版)》的标准[13]，即在CHB基础上短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群，包括极度乏力，有明显的消化道症状，黄疸迅速加深，血清总胆红素(TBIL)大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L，凝血酶原活动度(PTA)≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者，腹水，伴或不伴有肝性脑病。排除标准：肝脏恶性肿瘤、妊娠、生殖腺胚胎肿瘤等能引起血清AFP升高等情况。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署治疗知情同意书。

1.2 治疗方法 给予内科综合治疗，包括静脉输注新鲜冰冻血浆、人血白蛋白、甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、肝细胞生长素、门冬氨酸鸟氨酸或腺苷蛋氨酸等护肝、解毒、退黄、促进肝细胞生长和支持治疗，并对症处理并发症。在内科常规治疗基础上给予核苷类抗病毒药(恩替卡韦，阿德福韦，替诺福韦等)口服，1 次/d。

1.3 临床检测 使用迈瑞公司BC-5390CRP全自动血细胞分析仪检测血常规；使用美国贝克曼-库尔特公司的AL/5800型全自动生化分析仪检测血生化指标；使用法国Stago公司Compact Max全自动血凝分析仪及其配套试剂检测凝血功能指标；计算MELD评分=0.378ln【TBIL(μmol/L)】+1.12ln(INR)+0.95ln【肌酐(μmol/L)】+0.64(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)。

1.4 统计学方法 应用IBM SPSS Statistics 24.0软件行统计学分析。对偏态分布的计量资料以【M(P25，P75)】表示，采用Mann-WhitneyU检验；计数资料的比较采用x2检验。对各研究因素先进行单因素Logistic回归分析，筛选有意义的指标，接着应用多因素Logistic回归分析法评价各因素对HBV-ACLF患者临床转归的影响。P<0.05被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 诱因分析 本组HBV-ACLF患者发病诱因包括自行停用核苷(酸)类药物53例(55.2%)、并发HAV或HEV感染11例(11.4%)、并发细菌感染9例(9.4%)、劳累7例(7.3%)、饮酒6例(6.2%)、药物性肝损害5例(5.2%)、原因不明5例(5.2%)。

2.2 不同临床转归患者临床资料比较 在治疗观察90 d，生存69例，死亡27例；比较两组临床资料发现，死亡患者年龄更大，肝衰竭程度更严重，而生存患者并发腹水、消化道出血、肝性脑病和急性肾损伤比例显著低于死亡组(P<0.05，表1)。

表1 不同临床转归HBV-ACLF患者临床资料[%，M(P25，P75)]比较

2.3 单因素和多因素Logistic回归分析 单因素Logistic回归分析显示，年龄大、并发消化道出血、肝性脑病、INR和MELD评分高可能影响HBV-ACLF患者临床转归(P值均<0.05)；采用Forward LR法将年龄、消化道出血、肝性脑病、INR和MELD评分纳入多因素Logistic回归分析，结果显示以上因素均是影响HBV-ACLF患者死亡的独立危险因素(表2)。

表2 Logistic回归分析影响HBV-ACLF患者临床转归的因素

3 讨论

肝衰竭病死率高，因为肝衰竭患者可同时并发代谢功能异常和多器官系统功能障碍，临床治疗结局不理想，对其预后的评价一直备受关注[14，15]。研究报道称，国内肝衰竭的病因仍以HBV感染为主[16-18]。亚太肝病学会提出的《慢加急性肝衰竭共识讨论草案》称HBV-ACLF患者常见的诱因包括感染因素，如HBV再激活或病毒变异或合并其他病毒感染。非感染因素包括药物性因素、腹泻、过度劳累等。回顾分析本研究纳入患者的临床资料，发现HBV-ACLF患者发病诱因主要包括非计划停用核苷(酸)类药物、并发其他嗜肝病毒感染或并发细菌感染。此外，我们也发现其他发病诱因还包括过度劳累、饮酒过量和药物性肝损害。这些诱因需要在今后的临床实践中加以重视和预防。

在我国，HBV-ACLF患者的基本病因多为CHB感染，应用抗病毒药物可以有效控制病情。但随着治疗时间延长，随后发生的病毒变异和病毒耐药或非正规停药等问题使得HBV再次活动，往往引起病情急剧加重，甚至诱发ACLF的发生[19]。慢性肝病患者可出现免疫功能状态紊乱、肠道潜在致病菌增加、肠黏膜通透性增高。此时，如果患者并发细菌感染也容易诱发肝病加重[20-22]。在众多的诱发因素中，不正规停止抗病毒药物治疗往往导致病情迅速恶化，如不及时给予适当的处理，预后往往较差。

年龄被认为是影响肝衰竭患者预后的重要因素，即年龄大于40岁的患者预后差，可能与高龄人群肝组织再生能力减弱有关。血清胆红素水平和INR是众所周知的影响肝衰竭预后的指标，凝血功能太差提示肝损伤严重，往往预后差。及时给予凝血酶原复合物、冷沉淀、血浆，及时纠正凝血功能障碍，或许可帮助提高肝衰竭患者生存率。无并发症的肝衰竭患者往往预后好，而相反，并发症越多，预后越差。并发消化道出血、HE和AKI的患者，往往由于病情发展快，救治方法有限，预后差。因此，在临床实践中，积极防治并发症，使病情平稳过度，可以提高救治成功率。

死亡的肝衰竭患者外周血PLT计数显著下降，低水平的PLT计数被认为与脾功能亢进症有关，提示存在肝硬化。也有研究认为，肝衰竭患者继发免疫功能紊乱，肝脏储备能力下降，更易出现腹水、消化道出血、肝性脑病和肝肾综合征等并发症[23-25]。我们进一步经多因素Logistic回归分析发现年龄、GIB、HE、肝性脑病和MELD评分是影响HBV-ACLF患者死亡发生的独立危险因素。

综上所述，HBV-ACLF患者发病诱因主要包括非正规停用核苷(酸)类药物、并发其他嗜肝病毒感染和并发细菌感染等。对于HBV-ACLF患者住院90 d 预后评估，年龄、肝功能损伤程度、并发GIB和HE等是影响预后的独立危险因素。临床医生牢记这些危险因素，并给予积极的防治，或能提高生存率。