艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基因1b型慢性丙型肝炎患者疗效研究*

许海玲，秦 刚，薛 红，章 颖

慢性丙型肝炎( chronic hepatitis C，CHC) 是由丙型肝炎病毒( hepatitis C virus，HCV) 感染导致的慢性传染性肝病，可进一步向肝硬化、肝衰竭或肝癌等发展[1]。流行病学调查研究显示[2]，目前全球HCV感染率在2.8%左右，且每年CHC新发病例达到3.5万例以上。临床上，积极进行抗病毒清除治疗可降低相关并发症发生率，改善预后[3]。利巴韦林联合聚乙二醇α-干扰素治疗方案被广泛应用于治疗CHC患者，相较于普通α-干扰素，其半衰期长且有效率高[4]。我国HCV感染基因类型主要为1型为主，占比达56.8% ，在这其中又以 1b 型更为常见。然而，与其它基因型比较，1b 型往往发展为肝癌的风险更大，而对标准抗病毒治疗的效果不甚理想[5]。近年来，临床治疗CHC患者的药物研究取得了较大的进展，直接抗病毒药物( directly acting antivirals，DAAs)发展迅速，趋向于成为临床治疗的主流方案之一[6]。在2018年，新型抗HCV药物艾尔巴韦/格拉瑞韦被批准在我国上市，该药包括格拉瑞韦100 mg和艾尔巴韦50 mg，可用于治疗1型和4 型HCV感染的非肝硬化或处于代偿期肝硬化患者[7]。本研究应用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗CHC患者，观察了疗效情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2018年6月～2020年12月我院收治的基因1b型CHC患者68例，男36例，女32例；年龄为28～57岁，平均年龄为(41.7±6.3)岁；体质指数为18.8～26.7 kg/m2，平均为(23.1±0.8)kg/m2。符合《丙型肝炎防治指南》[8]的诊断标准，经基因芯片法检测为HCV基因1b型感染。纳入患者既往未接受过抗HCV治疗。排除标准：合并甲型、乙型肝炎病毒感染或HIV感染；合并酒精性肝炎；处于失代偿期肝硬化；合并其它严重的器质性病变；合并恶性肿瘤或血液系统疾病。入组对象签署知情同意书，本研究得到我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 采用随机数字表法将患者分为观察组34例和对照组34例。给予对照组利巴韦林(国药集团国瑞药业，国药准字H20020317)300 mg口服，3次/d，聚乙二醇干扰素α-2a注射液(上海罗氏制药，国药准字S20040007)180μg皮下注射，1次/w；给予观察组艾尔巴韦/格拉瑞韦(MSD International GmbHMSD，批准文号H20180017)150 mg口服，1次/d。两组均连续治疗24 w，随访24 w。

1.3 疗效评估 参照《丙型肝炎防治指南》[8]，将治疗效果分为快速病毒学应答(rapid virological response，RVR)：治疗4 w血清 HCV RNA检测阴性；早期病毒学应答( early virological response，EVR) ：治疗12 w血清HCV RNA检测阴性；治疗结束时病毒学应答(end-of-treatment response，ETVR) ：治24 w血清HCV RNA检测阴性；持续病毒学应答( sustained virological response，SVR) ：治疗结束后随访24 w时血清HCV RNA检测阴性。

1.4 指标检测 使用美国ABI7500型实时荧光定量PCR分析仪检测血清HCV RNA载量；采用ELISA法检测血清 L-选择素(L-selectin)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素6(interleukin- 6，IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α，深圳普门试剂)；使用希森美康XE-2100型全自动血细胞分析仪检测血常规。

2 结果

2.1 两组病毒学应答比较 观察组RVR、EVR、ETVR和SVR显著高于对照组(P<0.05，表1)。

表1 两组病毒学应答率[n(%)]比较

2.2 两组血清HCV RNA水平比较 在治疗4 w、12 w、24 w和随访24 w时，观察组血清HCV RNA水平显著低于对照组(P<0.05，表2)。

表2 两组血清HCV RNA水平比较

2.3 两组肝功能指标比较 在治疗24 w结束时，观察组血清ALT和AST水平显著低于对照组(P<0.05，表3)。

表3 两组肝功能指标比较

2.4 两组血清炎性指标水平比较 在治疗24 w末，观察组血清L-selectin、CRP、IL-6和TNF-α水平显著低于对照组(P<0.05，表4)。

表4 两组血清炎性指标比较

2.5 两组血常规指标比较 在治疗24 w末，观察组外周血白细胞、红细胞、血小板计数和血红蛋白水平显著高于对照组(P<0.05，表5)。

表5 两组血常规指标比较

2.6 两组不良反应发生率比较 在治疗期间，对照组发热和白细胞减少发生率显著高于观察组(P<0.05，表6)。

表6 两组不良反应发生率[n(%)]比较

3 讨论

CHC是致终末期肝病、肝癌及其它肝脏相关性死亡的重要因素之一。临床上，约55%～85%HCV感染者将进展为CHC患者，10%～20%患者在感染发生后的20～30年发展成为肝硬化，并在肝硬化发生后，约有1%～5%进一步进展为肝癌[9]。我国感染HCV基因型以1b 型为主。1b基因型HCV感染患者慢性化率较整体感染者高，往往更易进展为肝硬化或肝癌[10]。因此，对CHC患者予以有效的抗病毒治疗，对于延缓疾病进展极为重要。

利巴韦林联合聚乙二醇干扰素-α是治疗CHC患者的标准方案，但临床应用研究发现，对于相当一部分基因1b型CHC患者治疗应答效果差。DAAs是近年来发展起来的治疗CHC的新型药物，可靶向作用于HCV蛋白酶等位点，有效抑制病毒复制[11]。艾尔巴韦/格拉瑞韦是一种新型治疗HCV感染药物，属于NS3/4A蛋白酶抑制剂(格拉瑞韦)和NS5A蛋白酶抑制剂(艾尔巴韦)，主要针对1型和4型HCV感染的CHC患者[12]。应用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗CHC患者，每日仅需口服给药1次，较为方便，有利于提高患者的依从性。自从2018年艾尔巴韦/格拉瑞韦在我国上市以来，取得了良好的治疗效果。

一项多中心临床研究发现[13]，亚太地区人群基因1b型CHC患者在接受艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗3个月后，病毒学应答率高达90%以上。本研究观察组RVR、EVR、ETVR和SVR分别达到70.6%、91.2%、97.1%和94.1%，显著高于对照组。同时，患者血清HCV RNA载量也显著低于对照组，提示应用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基因1b型CHC患者疗效确切，病毒学应答率高。艾尔巴韦/格拉瑞韦口服后进入血液，经肝脏代谢。药物与肝细胞膜相结合，发挥抑制病毒复制的作用[14]。本研究在治疗后，观察组血清ALT和AST水平显著低于对照组，表明相较于利巴韦林联合聚乙二醇干扰素-α，应用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗可更有效改善CHC患者肝功能，减轻肝功能损伤，即在病毒学应答效果好的同时，生化学应答率也较高，艾尔巴韦/格拉瑞韦有效降低了HCV患者血清HCV RNA载量，减轻病毒复制导致的肝损伤，机体炎性反应轻，促进了肝功能的恢复，其效果显著优于利巴韦林联合聚乙二醇干扰素-α治疗[15]。

CHC患者体内慢性炎症反应在肝硬化和肝癌发生进程中发挥重要作用。在感染HCV后，巨噬细胞被激活，分泌多种细胞因子，在这其中IL-6参与炎性细胞因子的活化；TNF-α可加强中性粒细胞趋化性，从而损伤肝细胞，促进成纤维细胞增殖，推进肝纤维化发生和发展；CRP可活化T 细胞和巨噬细胞等，通过免疫应答损伤肝细胞，而L-selectin属细胞黏附分子，机体在被炎症刺激时，L-selectin介导白细胞沿血管内皮移动，其水平在一定程度上反映机体免疫功能水平和肝损伤程度[16-18]。本研究治疗后观察组血清IL-6、TNF-α、CRP和L-selectin水平均显著低于对照组，提示应用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗后患者机体炎性反应得到有效控制。艾尔巴韦/格拉瑞韦抑制细胞色素P450合成过程，加强氧自由基清除，减轻氧化应激，抑制肝细胞凋亡，有效减轻机体炎症反应[19]。进一步分析应用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗的安全性，发现在治疗期间观察组白细胞、红细胞、血小板计数和血红蛋白水平均显著高于对照组，提示相较于利巴韦林联合聚乙二醇干扰素-α治疗，应用艾尔巴韦/格拉瑞韦对机体血细胞的影响比较小。本研究还发现，在治疗期间，观察组不良反应发生率相对较少，仅出现一些头晕、恶心和疲劳现象，提示应用艾尔巴韦格拉瑞韦治疗无明显的不良反应，患者耐受性较好[20]。

综上所述，应用艾尔巴韦/格拉瑞韦可有效抑制CHC患者HCV复制，病毒学应答率高，有利于肝功能的恢复，机体炎性反应轻，不良反应小，显示出良好的治疗前景。