低生糖指数饼干膳食联合利拉鲁肽干预对 2型糖尿病合并肥胖患者糖脂代谢的影响

◎ 胡乔晟，李莉华，翟中澍，华加艳，高卫东，于一江，赵 清，马向华

（1.南京医科大学康达学院附属涟水县人民医院，江苏 淮安 223400；2.淮安市中医院，江苏 淮安 223001；3.南京医科大学第一附属医院，江苏 南京 210029）

国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation， IDF）2019年报告全世界成年糖尿病患者约为9.3%（4.63亿人）[1]。2021年，预计全球20～79岁人群中糖尿病患病率为10.5%（5.366亿人），预计2045年 达12.2%（7.832亿人）[2]。糖尿病患病率呈上升趋势，其中2型糖尿病（Diabetes Mellitus Type 2，T2DM）占90%以上，而T2DM常合并血脂异常、肥胖等，超重和肥胖既是糖尿病发病危险因素，也是T2DM患者血糖难以控制和导致糖尿病并发症风险增加的危险因素[3]。肥胖可增加T2DM胰岛素抵抗，使其血糖更加难以控制，因此T2DM合并肥胖患者应兼顾降糖和减重[4]。T2DM合并肥胖患者减轻体重有利于改善胰岛素抵抗[5]。因此，对肥胖型T2DM患者选择合适的药物或饮食干预以控制体重、降低血糖具有重要意义。

联合使用膳食干预和药物治疗策略有助于新发T2DM患者获得缓解，该策略不仅可提升患者对干预的依从性，而且可以提高干预效果[6]。低生糖指数（Glycemic Index，GI）饮食是指GI低于55的食物，低GI代餐替代日常食物，可辅助改善T2DM患者糖脂代谢[7-8]。利拉鲁肽属于胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1）类似物，除具有降糖作用外，还具有减轻体重和改善肥胖作用[9]。考虑到低GI膳食和利拉鲁肽均可改善T2DM代谢紊乱状态，因此采用低GI膳食联合利拉鲁肽干预策略对T2DM患者治疗可能具有重要研究价值。本研究采用一种低GI饼干进行代餐膳食干预，探讨了低GI饼干膳食、利拉鲁肽及其联合干预对新发肥胖T2DM患者肥胖和糖脂代谢相关指标变化的影响。

1 材料与方法

1.1 材料

低GI饼干，GI：44.6，上海玛士撒拉医疗科技有限公司授权，上海思瑞食品有限公司生产；利拉鲁肽注射液，批准文号：国药准字J20160037，诺和诺德（中国）制药有限公司。

1.2 实验方法

1.2.1 研究对象

纳入标准：①依据2020年美国糖尿病学会标准，患者T2DM诊断明确，病程＜6个月，年龄18～79岁[10]。②患者体质指数（Body Mass Index，BMI）≥28 kg·m-2。③患 者 尚 未 接 受T2DM药 物治疗及减重治疗。④患者血压控制稳定。⑤患者糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）诊断切点为HbA1c≥6.5%[11]。⑥无糖尿病并发症。⑦血脂水平边缘升高[12]，总胆固醇（Total Cholesterol，TC） 5.18～6.18 mmol·L-1，甘油三酯（Triglyceride，TG）1.76～2.26 mmol·L-1。

排除标准：①合并肿瘤、严重肝肾功能不全、消化系统疾病或血液系统疾病等患者。②因服用激素类药物等继发性肥胖患者。③对本次研究所用药物过敏或禁忌症患者。④因为其他原因无法配合治疗患者。

1.2.2 研究方法

入组患者随机分为利拉鲁肽组、低GI饼干膳食组、利拉鲁肽联合低GI饼干膳食组，每组30例。各组人群干预前的年龄、性别、病程、BMI和空腹血糖（Fasting Blood Glucose，FPG）等组间无显著性差异（P＞0.05）。低GI膳食组每日早餐和晚餐给予54 g 低GI饼干代替相应量主食。利拉鲁肽组接受0.6 mg利拉鲁肽注射液皮下注射治疗，每日1次，1周后剂量增加至1.2 mg·d-1。低GI膳食联合利拉鲁肽干预组患者接受利拉鲁肽联合低GI饼干膳食干预，每日早餐和晚餐给予54 g低GI饼干，同时接受0.6 mg利拉鲁肽注射液皮下注射治疗，每日1次，1周后剂量增加至1.2 mg·d-1。3组患者均干预4个月，在干预前、干预4个月对患者进行一般指标和糖脂代谢指标检测。本研究遵循的程序符合涟水县人民医院医学伦理委员会制定的伦理学标准并得到该委员会的批准（编号：2019710-5），所有患者均签署知情同意书。

1.2.3 观察指标

3组患者干预均持续4个月。在干预前、干预后第4个月对3组患者进行血常规检测，并测量身高、体重、腰围和臀围，计算腰臀比（Waist-to-Hip Ratio，WHR）等一般指标。在干预前、干预后第4个月取患者空腹静脉血，检测患者糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（High Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）、总脂蛋白、血红蛋白、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（Insulin，INS）和空腹C肽等糖脂代谢相关指标。胰岛素抵抗指数（Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance，HOMA-IR）以及胰岛β细胞功能指数（Homeostasis Model Assessment-β，HOMA-β）计算方 法 为HOMA-IR=FPG×INS/22.5，HOMA-β=20× INS/（FPG-3.5）。同时观察不良反应情况。

1.2.4 统计学方法

采用SPSS 22.0进行数据分析比较。计量资料用（±s）表示，用单因素方差分析，两两组间比较采用最小显著差检验（Fisher’s Least Significant Difference，简称LSD检验）；计数资料用（n，%）表示，用χ2检验比较。以P＜0.05表示具有统计学差异。

2 结果与分析

2.1 3组患者干预前后一般指标变化

在干预后3组患者各指标均呈下降趋势；低GI膳 食联合利拉鲁肽干预组患者各指标水平均显著低于利拉鲁肽组和低GI膳食组（P＜0.05）。见图1。

图1 干预前后3组患者一般指标变化图

2.2 3组患者干预前后脂代谢相关指标变化

在干预后3组患者TG、TC、LDL-C、总脂蛋白呈显著下降趋势（P＜0.05），而HDL-C呈显著上升趋势（P＜0.05）；低GI膳食联合利拉鲁肽干预组患者TG、TC、LDL-C、总脂蛋白水平显著低于利拉鲁肽组和低GI膳食组（P＜0.05），而低GI膳食联合利拉鲁肽干预组患者HDL-C水平显著高于利拉鲁肽组和低GI膳食组（P＜0.05）；3组患者干预前后血红蛋白水平均无显著性变化，且干预后各组间血红蛋白水平均无显著性差异（P＞0.05）。见图2。

图2 干预前后3组患者脂代谢相关指标变化图

2.3 3组患者干预前后糖代谢相关指标变化

在干预后3组患者HbA1c、FPG、HOMA-IR呈显著下降趋势（P＜0.05），而HOMA-β呈显著上升趋势（P＜0.05）；低GI膳食联合利拉鲁肽干预组患者HbA1c、FPG、HOMA-IR水平显著低于利拉鲁肽组和低GI膳食组（P＜0.05），而低GI膳食联合利拉鲁肽干预组HOMA-β水平显著高于利拉鲁肽组和低GI膳食组（P＜0.05）；3组患者干预前后空腹C肽和INS水平均无显著性变化，且干预后各组间空腹C肽和INS水平均无显著性差异（P＞0.05）。见图3。

图3 干预前后3组患者糖代谢相关指标变化图

2.4 干预期间不良反应

3组患者治疗期间均未见严重不良反应发生，顺利完成治疗计划并纳入结果分析。利拉鲁肽组发生恶心呕吐1例、低血糖1例、腹泻1例和其他2例，不良反应发生率为16.67%（5/30）；低GI膳食组发生恶心呕吐1例、低血糖0例、腹泻1例和其他1例，不良反应发生率为10.00%（3/30）；低GI膳食联合利拉鲁肽干预组发生恶心呕吐2例、低血糖1例、腹泻2例和其他2例，不良反应发生率为23.33%（7/30）。在不良反应方面，3组总发生率无显著差异（P＞0.05），见表1。3组患者不良反应均较为轻微，易于忍受，所有出现不良反应的患者均给予积极对症处理。

表1 3组患者干预期间不良反应发生情况表

3 讨论

糖尿病是影响人体健康的重要公共卫生问题，尤其是T2DM并发症严重危害患者的健康和生命，而糖脂代谢紊乱及肥胖与T2DM并发症的发生和发展密切相关。因此，对T2DM患者的多种并发症因素进行综合控制效果更好[13]。糖尿病药物治疗和高纤维膳食干预相结合可提高对糖尿病患者的治疗效果[14]。

作为防治糖尿病的“五架马车”之一，膳食干预对于T2DM患者的血糖控制具有重要作用。膳食纤维具有减肥、降糖降脂等作用，可提供饱腹感进而减轻体重，也可通过延长胃排空时间、延缓葡萄糖吸收、抑制糖代谢酶活性、提高胰岛素敏感性、降低胆汁酸重吸收和增加胆汁酸排出和改善肠道菌群等机制发挥降糖降脂作用[15-17]。因此，膳食纤维在新型健康食品如代餐食品中的应用受到关注[18]。血糖生成指数（简称生糖指数，GI）是反映食物升血糖能力的重要指标，研究发现GI对T2DM治疗效果和体重控制均具有积极作用[19]。一般GI大于70为高GI食物，GI小于55为低GI食物，GI在55～70为中GI食物[20]。本研究采用的饼干GI仅为45，属于高膳食纤维低GI食物，对改善T2DM糖脂代谢及肥胖可能具有重要应用价值。利拉鲁肽属于胰高血糖素样肽1类似物，研究发现利拉鲁肽不仅具有降血糖作用，而且具有减轻体重的作用[21]。利拉鲁肽可延迟胃排空，增加饱腹感，从而可能在T2DM肥胖者体重管理中发挥作用[22]。翟运通[23]研究发现利拉鲁肽有助于改善T2DM合并肥胖患者糖脂代谢，并可降低BMI。袁月荣等[24]的研究结果也表明利拉鲁肽可降低新发超重/肥胖T2DM患者血糖和BMI。因此低GI饼干膳食联合利拉鲁肽干预可能更有效地改善T2DM代谢紊乱状态，延缓其疾病发生发展。

肥胖是与T2DM发生发展有关的主要危险因素之一[25]。肥胖和T2DM均是以胰岛素抵抗为特征的代谢性疾病，肥胖可增加胰岛素抵抗和T2DM发病风险[26-27]。对超重或肥胖的T2DM患者采用包括饮食干预在内的生活方式干预和药物干预，可有效降低患者体重，进而可能缓解T2DM[28]。BMI、腰围、腰臀比（WHR）等人体学指标可反映机体肥胖程度和人体内脂肪含量，BMI可反映机体皮下脂肪的蓄积，腰围可反映机体内脏脂肪含量，腰围和WHR用于评估中心型肥胖[29]。高膳食纤维膳食降低体重的机制之一是膳食纤维吸水膨胀，可增加饱腹感[30]。本研究中低GI饼干属于高膳食纤维低GI食物，可延缓T2DM患者胃排空时间，缓解饥饿感，不仅可延缓葡萄糖的消化和吸收，还可减轻体重[31]。本研究结果显示，3组患者肥胖指标在干预后均呈明显下降趋势，其中低GI膳食联合利拉鲁肽干预组效果优于利拉鲁肽组或低GI膳食组。本研究结果提示低GI膳食联合利拉鲁肽干预可通过减轻T2DM肥胖程度从而改善其代谢紊乱状况。

糖脂代谢指标是评价改善T2DM代谢紊乱的关键指标。本研究结果显示，3组患者干预后HbA1c、FPG、HOMA-IR、HOMA-β、TG、TC、HDL-C、 LDL-C和总脂蛋白等糖脂代谢指标均得到显著改善，且低GI膳食联合利拉鲁肽干预效果也优于单独应用利拉鲁肽或低GI膳食干预效果。这可能是因为高膳食纤维膳食可通过延缓食物消化和葡萄糖吸收以及增加胰岛素敏感性等发挥降糖作用，还可通过降低食物胆固醇吸收、抑制肝脏胆固醇合成以及改善肠道菌群等发挥降脂作用[32]。本研究结果提示低GI膳食联合利拉鲁肽干预可能通过改善糖脂代谢等多种功效作用延缓T2DM发生发展进程。

综上所述，本研究发现低GI膳食联合利拉鲁肽干预具有改善糖脂代谢和肥胖等多种作用，且其效果优于低GI膳食干预或利拉鲁肽干预的单独干预，说明低GI膳食和利拉鲁肽对T2DM代谢紊乱的调节具有协同作用。后续应深入研究低GI膳食联合药物干预改善T2DM代谢的作用机制，为低GI膳食联合药物干预在T2DM患者治疗中的应用提供科学依据。