NLR、SII与乳腺癌患者新辅助化疗后病理完全缓解的关系

程 瑶，柴小峰，李海滨，王文慧

(北华大学附属医院，吉林 吉林 132011)

在我国，近些年乳腺癌的发病率不断升高，同时也是全球女性癌症死亡的最主要原因之一[1].随着乳腺癌诊疗方法的不断改进和完善，新辅助化疗(NACT)已经逐步规范化，目前已被公认是局部晚期乳腺癌患者的常规治疗方法之一.新辅助化疗(NACT)不仅可以缩小肿瘤体积，还可以降低原发肿瘤分期，患者预后相对较好[2-3].

有研究[4]证实，免疫系统在乳腺癌治疗反应及预后中发挥着重要作用.作为宿主免疫系统组成的关键部分，炎性生物标志物(如中性粒细胞(N)、淋巴细胞(L)、血小板(P))以及中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)、系统免疫炎症指标(systemic immune-inflammation index，SII)、血小板计数×中性粒细胞与淋巴细胞之比等综合指标已被确定为许多其他恶性肿瘤预后不良的重要因素[5-8]，其中，SII能很好地反映机体的免疫反应和炎症状态[9].尽管在其他恶性肿瘤患者中已经证实SII与患者的治疗效果及预后有一定的关系[10]，但其与乳腺癌患者的治疗效果及预后的相关性还有待进一步深入研究.本研究主要探讨NLR和SII与NACT患者病理完全缓解的相关性.

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性收集2018年6月—2021年9月北华大学附属医院乳腺外科确诊后接受新辅助化疗(NACT)且在NACT后均行手术治疗的85例患者.所有患者在接受新辅助化疗(NACT)和手术治疗前均有完整的临床病理资料和随访数据，且取得患者的知情同意.

纳入标准：女性，年龄16～75岁；在彩超引导下行穿刺活检，病理确诊为浸润性乳腺癌，临床分期包括Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期者；确诊乳腺癌后均接受且完成4个周期及4个周期以上NACT且从未接受过其他抗肿瘤治疗者；NACT后进一步行以治愈为目的的手术切除治疗(手术术式分别为保留乳房手术、前哨淋巴结活检术、改良根治性乳房切除术等)者.

排除标准：病例资料不完整、遗漏、缺失的患者；病理结果诊断其为导管原位癌者；乳腺癌远处转移者、炎性乳腺癌者以及一切与怀孕相关的患者；NACT前患全身性系统性慢性炎症等疾病，如系统性红斑狼疮、肝硬化晚期或尿毒症等患者；因主观意愿中途放弃化疗或者因疾病进展更改治疗方案者.

1.2 临床病理特征及评价指标

所有患者的血液样本均在NACT开始前1周内采集.采集患者外周血血液样本约2 mL，在4 h内使用血细胞分析仪(UniCel DxH800，贝克曼库尔特科有限公司，美国)检测外周血中中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值和血小板计数，记录并计算 NLR值(中性粒细胞数/淋巴细胞数) 和SII值(中性粒细胞数/淋巴细胞数×血小板计数).同时收集所有患者的临床数据资料、临床病理特征，包括年龄、肿瘤直径、临床分期、淋巴结转移、HER-2、ER、PR 及Ki-67的表达情况，再根据免疫组化表达结果将乳腺癌划分为4种分子亚型，即Luminal-A 型、 Luminal-B 型、 HER-2过表达型及三阴型乳腺癌.

根据Miller-Payne 分级标准把乳腺癌患者接受新辅助化疗后的治疗反应分为Ⅰ～Ⅴ级[11]，将Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级定义为non-pCR，将Ⅴ级定义为pCR，即术后病理标本中再无浸润性肿瘤细胞.

1.3 化疗方案

所有患者在确诊后均接受NACT治疗.化疗方案的选择根据免疫组化[12]结果、患者自身意愿及经济条件等综合因素确定，多数患者化疗的标准是基于蒽环类(A-)和/或紫杉类(T-)的标准化疗方案，其用法用量均按照中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南标准规范化执行.其中，使用多西他赛的患者在给药前先给予地塞米松以预防过敏.对于HER-2受体过表达者采用曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗双靶联合的化疗方案，且在术后维持1 a治疗.所有患者均接受至少4个周期或4～8个周期的NACT治疗.根据患者的个体化情况，在NACT后约两周左右的时间完成手术，对于腋窝淋巴结阳性的患者建议进行放疗.

1.4 统计学分析

应用SPSS 26.0对数据进行处理与统计学分析.多组间数据比较采用皮尔逊χ2检验或Fisher精确检验；以受试者工作特征(ROC)曲线判断NLR、SII对乳腺癌患者NACT病理完全缓解的价值；以Youden指数来分别计算NLR、SII的最佳截断值，再根据最佳截断值来分析NLR、SII与乳腺癌患者NACT病理完全缓解的关系.以P<0.05为差异具有统计学意义.

2 结 果

2.1 NLR、SII指标对乳腺癌患者NACT病理完全缓解的临床价值

通过统计数据生成的ROC曲线得知：NLR的AUC为0.676，灵敏度为0.636，特异度为0.737，通过Youden指数(灵敏度+特异度-1)所对应的最大值得到最佳截断值为1.99，依此将患者分为高NLR组(≥1.99)和低NLR组(<1.99).SII的AUC为0.671，灵敏度为0.667，特异度为0.684，通过Youden 指数(灵敏度+特异度-1)所对应的最大值得到最佳截断值为486.8，同样依此将患者分为高SII组(≥486.8)和低SII组(<486.8)(见图1).结果显示：NLR、SII指标对乳腺癌患者NACT病理完全缓解有一定预测价值.

图1 NLR、SII预测乳腺癌新辅助化疗病理完全缓解的ROC曲线

2.2 NLR、SII指标分别与乳腺癌临床病理特征和NACT疗效的关系

本研究分别以NLR、SII的最佳截断值1.99、486.8作为临界值，通过χ2检验和 Fisher 精确检验进行比较，结果显示：NLR与乳腺癌患者腋窝淋巴结转移存在显著相关性(P=0.005)，而与患者的年龄、肿瘤直径、HER-2、ER、PR、Ki-67、P53、分子分型、TNM分期无相关性(P>0.05)；SII与患者年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、HER-2、ER、PR、Ki-67、P53、分子分型、TNM分期均无明显相关性(P>0.05).见表1.

表1 NLR、SII与乳腺癌患者临床病理特征的关系

本研究中，乳腺癌患者新辅助化疗前外周血中 NLR、SII 水平均与新辅助化疗后病理完全缓解显著相关，NLR<1.99组患者pCR 率达到53.8%，显著高于 NLR≥1.99组患者(12.5%，P=0.008)；SII<486.8组患者pCR 率达到59.1%，显著高于 SII≥486.8组患者(13.6%，P=0.006).见表2.

表2 外周血NLR、SII指标与新辅助化疗疗效的关系

3 讨 论

外周静脉血炎性标记物能反映整个机体免疫系统的状况[13]，并且有研究[14]证实肿瘤的发生、发展和转移受宿主炎症细胞的状态和肿瘤微环境中免疫反应的影响，恶性肿瘤周围聚集的炎症细胞在肿瘤进展中起着至关重要的作用，中性粒细胞、血小板和淋巴细胞水平已经被证实是多种癌症预后的强有力预测因素[15].一些证据[13]表明，高密度中性粒细胞实际上可能促进肿瘤生长和转移和/或抑制淋巴细胞活性，从而抵消抗肿瘤免疫反应[16-19].另有报道[20-21]显示，中性粒细胞和巨噬细胞分泌肿瘤生长促进因子，如IL-6、IL-8(包括血管内皮生长因子)和弹性蛋白酶，因此，可能促进了促肿瘤微环境的形成.到目前为止，乳腺癌患者NLR、SII与NACT反应之间的相关性尚存争议.在本研究中，低NLR或低SII对新辅助化疗有较好的治疗结果，与JIANG C等[22]的研究一致.

血小板其本身能够释放一些与众不同的分子，其中分子TGF-beta具有强大的功能，不仅能够抑制某些T细胞的活性，其在肿瘤的生长生存过程中也是不可或缺的角色.大多数TGF-beta分子大部分时间里都不具有活性，所以，TGF-beta分子需要被特异性的激活、捕捉，而这一系列过程是依靠血小板表面的GARP蛋白来实施并完成的，也就是说，没有血小板，TGF-beta分子就不能被活化.总而言之，血小板不但能够帮助肿瘤细胞隐匿于机体，还能够使其逃避人体免疫系统的监视、识别[16-17].淋巴细胞在抗肿瘤免疫反应监测中发挥着不可替代的作用[23]，与此同时，其还通过细胞毒活性和诱导凋亡防止肿瘤的生长、转移，延长患者总生存期，乳腺癌肿瘤浸润性淋巴细胞密度增加与预后良好密切相关[24].

作为血液学参数，SII不仅易于获取，还易于反复检测，在临床实践中，SII已经被证实是一种预测因素，用于预测各种癌症患者(包括肺癌、胃癌、直结肠癌、宫颈癌、甲状腺癌等)的生存结果[25].有研究[26-27]证明，与NLR和PLR相比，SII似乎具有最大的独立价值，因为SII为3个炎症指数的综合性指标，高SII可能归因于这些细胞计数的变化.在目前的mate分析[28]中，我们评估了SII对乳腺癌患者预后的影响，结果显示，高SII与更差的总生存期(OS)相关[29]，当然，也有学者[30]研究结果与此不同.本研究分析了SII、NLR与接受NACT的乳腺癌患者pCR率的关系及临床意义，结果显示：在接受NACT的乳腺癌患者中，低NLR值患者的pCR率明显高于高NLR值患者，且对于患者预后评估更有益处；而对于SII值来说，同样是低SII值患者pCR率明显高于高SII值患者，因此，我们认为NLR、SII与乳腺癌NACT病理完全缓解存在显著相关性.目前，国内相关研究数据较少，尤其在乳腺专业研究方面，这需要我们在相关数据方面进一步完善且构建完整的数据模型，以便预判NACT 在乳腺癌患者的治疗疗效、预后评估等方面的价值.

本研究存在几个局限性：尽管我们选择了随机样本进行检验，但仍发现了显著的异质性；仅限于分析本医院的相关数据，纳入的患者数量相对较少，随访时间相对不足；仅研究了NLR和SII与接受NACT后病理完全缓解之间的关系，未能证明他们与无病生存期(DFS)和OS之间是否存在独立的显著相关性，后续将在此方面进行相关研究.