早期结直肠癌非治愈性内镜切除术后追加腹腔镜手术的临床分析

蒋祈，张城刚，杨文昶，王涛，余嘉贤，尹玉平，曾祥宇，王征，陶凯雄，张鹏

华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科，湖北 武汉430022

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，最新数据显示我国结直肠癌发病率与死亡率在各类恶性肿瘤中分别居于第4位和第5位[1]。随着诊疗理念及技术的进步，采用内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection， EMR)或内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection， ESD)等治疗早期结直肠癌疗效显著，已被国内外指南推荐[2-5]。但部分病人内镜切除后存在癌残留或淋巴结转移等情况，需考虑行追加手术。目前国内外针对结直肠癌非治愈性内镜切除术后追加腹腔镜手术的研究报道较少，本研究回顾性收集分析早期结直肠癌非治愈性内镜切除术后追加腹腔镜手术病人的临床资料，旨在为结直肠癌非治愈性内镜切除术后补救策略提供参考。

资料与方法

一、研究对象

回顾性收集2012年1月至2020年12月期间于华中科技大学同济医学院附属协和医院经非治愈性内镜切除术后追加手术的早期结直肠癌病人资料。病例纳入标准：(1)病理证实结直肠原发性腺癌或高级别上皮内瘤变(癌变)；(2)非治愈性内镜切除术后6周以内追加腹腔镜手术。排除标准：因内镜术后并发出血或穿孔而追加手术。本研究已获得华中科技大学同济医学院附属协和医院伦理委员会批准(UHCT21124)；病人均签署知情同意书。

二、相关定义

本中心采用的内镜非治愈性切除指征为：(1)切缘阳性(肿瘤距切缘<1 mm)；(2)黏膜下层高度浸润(黏膜下层浸润≥1 mm)；(3)脉管侵犯；(4)低分化腺癌、未分化癌或黏液腺癌；(5)因组织零碎等原因致病理检查结果不明确。其符合历年中国结直肠癌诊疗规范[6-8]。根据结肠胚胎起源的不同，本研究左、右半结肠定义为：左半结肠包括盲肠、升结肠、结肠肝曲及横结肠；右半结肠包括结肠脾曲、降结肠及乙状结肠[9]。

三、治疗方法

所有内镜治疗均由我院高年资内镜医生完成。内镜手术方式包括EMR及ESD，术前通过结直肠癌病变内镜治疗指南及实际情况决定内镜切除术式。追加手术方式及范围根据术前辅助检查及术者经验决定。追加外科手术前评估疑似存在淋巴结转移或肿瘤浸润深度达T2以上的结直肠癌病人行腹腔镜下D3根治术，余病人常规行腹腔镜下D2根治术，术后标本送病理检查。

四、观察指标

(1)内镜治疗情况：病变部位、内镜治疗方式、肿瘤浸润深度、肿瘤分化情况、切缘情况、内镜术后并发症等；(2)追加手术治疗情况：追加手术指征、术后病理特征、术后并发症等；(3)长期随访情况。

五、统计学方法

结 果

本研究共纳入非治愈性内镜切除术后追加腹腔镜手术的结直肠癌病人35例，其中男性20例，女性15例，年龄(59.1±9.4)岁。病人初诊临床表现包括腹痛或腹部不适9例(25.7%)，便血11例(31.4%)，排便习惯改变7例(20.0%)和体检发现8例(22.9%)。肿瘤位于右半结肠6例(17.2%)，左半结肠16例(45.7%)，直肠13例(37.1%)。内镜手术中25例(71.4%)采用ESD，10例(28.6%)采用EMR。

内镜手术后病理结果显示：(1)切缘阳性者15例(42.9%)，切缘阴性者13例(37.1%)，因组织零碎等原因难以判断切缘情况者8例(22.9%)；(2)肿瘤浸润深度在黏膜内者7例(20.0%)，浸润至黏膜下者19例(54.3%)，浸润达固有肌层者1例(2.8%)，因组织零碎等原因难以判断浸润深度者8例(22.9%)；(3)脉管侵犯者5例(14.3%)；(4)分化程度为高分化者8例(22.9%)，中分化者24例(68.5%)，低分化者3例(8.6%)。

35例病人内镜非治愈性切除指征:(1)切缘阳性12例(34.2%);(2)黏膜下层高度浸润4例(11.4%);(3)脉管侵犯3例(8.6%);(4)低分化腺癌3例(8.6%);(5)两种以上指征3例，包括切缘阳性且黏膜下层高度浸润1例(2.9%)，切缘阳性且有脉管侵犯1例(2.9%)，切缘阳性、黏膜下层高度浸润且有脉管侵犯1例(2.9%);(6)病理检查结果不明确10例(28.6%)。

内镜术后2例(5.7%)病人出现并发症：术后出血1例，肺部感染1例，均为Clavien-DindoⅠ级，经保守治疗后均好转。

内镜手术与追加腹腔镜手术的间隔时间为(21.0±12.7) d。术前采用纳米碳染色定位17例(48.6%)，钛夹定位14例(40%)，无标记4例(11.4%)。追加腹腔镜手术时长为(191.8±46.1) min，清扫淋巴结(14.9±7.4)枚。追加手术后病理示：全组35例病人中，6例(17.1%)病人存在癌残留或淋巴结转移，其中3例仅存在癌残留，2例仅存在淋巴结转移，1例同时存在癌残留及淋巴结转移；其病理分期分别为Ⅰ期1例，ⅡA期2例，ⅢA期2例，ⅢB期1例。该5例Ⅱ、Ⅲ期病人中，既往内镜检查见肿瘤为广基隆起型者3例，抬举征阴性者2例，分块切除者3例。全组病人追加腹腔镜手术后住院时间为(9.6±2.8) d。术后并发症发生率为8.6%(3/35)，包括1例切口感染，2例肺部感染，均为Clavien-DindoⅡ级，经保守治疗后均好转出院。

33例(94.3%)病人获得随访，中位随访时间为25个月(3～70个月)。3例Ⅲ期病人术后均采用CapeOX方案(卡培他滨+奥沙利铂)化疗8个周期，其余病人未接受术后辅助化疗。1例ⅢB期病人于追加手术22个月后出现肝、肺、脑转移，采用FOLFIRI方案(伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙)化疗6个周期，其余病人均未见复发转移，截至末次随访未发生死亡事件。

讨 论

随着内镜设备及技术的发展与普及，早期结直肠癌检出率逐年升高。淋巴结转移风险低、可能完整切除的cTis及cT1期结直肠癌是内镜治疗的良好适应证。与外科手术相比，内镜治疗具有创伤小、安全性高的优势，同时也具有良好的治疗效果[10-11]。但由于临床工作中存在的术前评估不足、超适应证以及设备与技术的局限性等问题，内镜手术用于治疗结直肠癌时可能会存在癌残留及淋巴结转移等情况，导致病人预后不佳，则需行追加手术。因此，临床医师术前应完善超声肠镜及腹部增强CT等检查，判断肿瘤分期，仔细评估病人病情。对于肿瘤较大且广基隆起或内镜下预期难以整块切除的结直肠癌病人，可考虑直接行外科根治性手术；对于内镜术中抬举征阴性的结直肠癌病人，建议应及时中止内镜手术，改行外科根治性手术，避免Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌病人误行内镜治疗而延误根治性手术时机。

2020年中国结直肠癌诊疗指南[5]推荐结直肠癌病人追加手术指征为内镜切除术后发现切缘阳性、黏膜下层高度浸润、脉管侵犯、肿瘤分化较差及标本破碎。Belderbos等[12]回顾性分析了1 315例T1期结直肠癌病人，其中370例仅行内镜切除术，220例行内镜切除术后追加手术，725例直接行根治性切除术，结果显示黏膜下层高度浸润、脉管侵犯及肿瘤分化较差的病人淋巴结转移率显著升高，切缘阳性是术后复发的独立危险因素。追加手术可显著改善存在内镜非治愈性切除指征的结直肠癌病人的预后。Yoda等[13]对比分析302例切缘阳性、黏膜下层高度浸润、脉管侵犯或肿瘤分化差的早期结直肠癌病人后发现追加手术可显著提高5年无病生存期。Liu等[14]研究分别纳入336例直接行根治性切除术的病人，145例因切缘阳性、黏膜下层高度浸润、脉管侵犯、肿瘤分化差或标本破碎而追加手术的病人，95例不追加手术的T1N0M0期结直肠癌病人，结果显示追加手术组预后不劣于直接行根治性切除术，且两组预后均优于不追加手术组。然而，既往研究显示，存在内镜非治愈性切除指征的结直肠癌病人追加手术后仅有6.1%～8.1%存在癌残留，9.0%～15.5%存在淋巴结转移[12，15-20]，本研究中癌残留率为11.4%(4/35)，淋巴结转移率为8.6%(3/35)，与既往研究相一致。这提示内镜非治愈性切除指征尚不完善，大部分追加手术可能并无必要，适宜的内镜非治愈性切除指征仍有待于开展大样本前瞻性研究进一步探讨。

追加手术时机的选择尚无定论，原则上追加手术应尽早进行，但内镜手术处肠管薄弱且存在炎症反应，过早追加手术可能会导致肠管穿孔甚至撕裂，增加术后并发症发生率。Yamashita等[17]认为追加手术应在内镜术后3个月内施行；Coton等[21]则认为内镜术后1个月是追加手术的合适时机。追加手术前常用的定位方式包括钛夹定位、染色剂标记等。钛夹定位时间过长可因肠蠕动而脱落，肉眼下可视性差且腹腔镜下难以获得触觉反馈，常需借助X线摄片或术中肠镜协助定位。纳米碳是一种安全无毒的新型染色剂，楼征等[22]研究显示术前1 d注射纳米碳能协助快速准确定位病灶，减少手术时间及并发症发生率。但应注意进针部位、角度及深度，否则会严重污染手术视野致追加手术难以进行[23-24]。各中心可根据自身情况合理选择追加手术时机及定位方式，提高手术安全性和精准性，减少手术并发症。

既往COST、COLOR及COLOR Ⅱ等研究[25-27]均证实腹腔镜手术治疗结直肠癌的短期及长期疗效均不亚于开腹手术，但结直肠癌病人非治愈性内镜切除术后追加腹腔镜手术的近远期预后有待探究。Cheng等[28]对101例追加腹腔镜根治术及101例直接行腹腔镜根治术的T1期结直肠癌病人进行倾向性匹配评分后发现，两组术中失血量、术后住院时间及术后并发症发生率等指标差异并无统计学意义，近期疗效相当。孙跃明等[29]研究纳入92例非治愈性内镜切除术后追加手术的早期结直肠癌病人，其中74例病人追加腹腔镜手术，在术后随访中未见复发转移病例。本研究中3例病人出现术后并发症，经保守治疗后均好转出院。在术后随访中仅1例病人出现远处转移，其余病人均未见复发转移，截至末次随访未发生死亡事件。因此，结直肠癌病人非治愈内镜切除术后追加腹腔镜手术安全可行。

综上，早期结直肠癌病人非治愈性内镜切除术后追加腹腔镜手术近远期预后良好，追加腹腔镜手术安全可行。但受限于病例数相对较少及单中心回顾性研究的固有缺陷，追加手术指征仍有待进一步探讨。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突