同型半胱氨酸与高血压合并房颤的研究进展

余 游，徐富刚，王 焱

(1.牡丹江医学院；2．牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157011)

心房颤动(AF)是一种在临床实践中比较常见而且容易频繁发作的心律失常，它常常引起各种心脑血管不良事件的发生。与之相关的，在心血管疾病中，高血压也是最常见的一种，它在一般人群中普遍流行，具有病程绵长及迁延不愈的特点，并且与AF的发生密切相关。高血压作为一种独立风险因素可引发AF，两者的危险因素和发病机制基本相似，因此常常并存，相互促进。高血压合并AF是心力衰竭和心源性卒中的常见原因之一，二者的联合存在对患者的危害具有叠加作用，其致残率和病死率远大于单一的AF或高血压。因此，在高血压患者中，临床工作者不仅要注意降压治疗，还要预防AF发生的可能。血清同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫的氨基酸，于1932年首次发现，现在已被证明是引发心脑血管疾病的独立性危险因素，现代医学表明Hcy是造成高血压合并AF的因素之一[1]。本文就有关Hcy在高血压合并AF患者中的变化及影响作一综述。

1 高血压合并房颤流行趋势

研究表明，调查截止到2017年，全世界现有3757万例AF患者，305万例新发AF，其中有28.7万患者死于AF[2]，按照目前的趋势预测，这一数字将在接下来的几年不断增加。高血压是中国非常常见的慢性疾病，截止至2018年，我国的高血压患者总数已达到2.4亿，占全球比例将近20%，更加严重的是，高血压发病率仍在增加[3]。在AF患者中，高血压是最重要的危险因素，因为它在很大程度上增加了AF新发生的风险，约为1.8倍，并进一步增加了进展为永久性AF的风险，约为1.5倍，而在高血压患者中有超过15%伴有AF[4]。有多项研究表明，与房颤AF相关的高血压具有叠加效应，危害更大。伴有高血压的AF患者脑卒中的发生率是正常人群的6～10倍；与单纯高血压患者相比，伴有高血压的AF患者的左心房有较大内径，在很大程度上影响左心室功能[5]。从流行病学角度，在动脉粥样硬化风险(ARIC)研究中，表明造成AF疾病的主要因素有高血压，其中有20%的新发AF皆是由它所导致。与此同时，通过ACTIVE、AF-FIRM、RELY等大型临床研究，发现有49%至90%的AF患者患有高血压。从总体趋势看来，AF及高血压的病例数都在逐年攀升，而两者又有着诸多相似或相同作用因素，互有交叉，相互作用，整体中高血压合并AF的病例数量也有在不断的增涨。如果能早期在高血压患者中发现AF的高危因素，并及时给与干预，这样就有降低高血压患者中AF发生的可能性，会使患者受益更多，也能节约公共医疗资源。因此,不断探索与研究高血压患者中与AF相关的高危因素，有着重要的临床意义，而近年来通过对Hcy不断深入研究，Hcy有着极大的希望成为高血压合并AF的重要危险因素。

2 同型半胱氨酸的形成及其对心血管的有害作用

2.1 同型半胱氨酸的形成、存在形式及代谢Hcy是一种特殊的含硫氨基酸，它形成于甲硫氨酸代谢的过程中。其化学性质类似于半胱氨酸，故被称为Hcy。它是一种中间产物，产生在蛋氨酸和半胱氨酸的生物合成过程。其在酶的催化下通过腺苷转位、去甲基化、水解生成，然后在辅助因子叶酸、维生素B2 、维生素B12、维生素B6等的作用下，通过转硫途径不可逆地降解，或通过再甲基化途径重新甲基化回甲硫氨酸进行代谢[6]。Hcy血浆中的存在形式主要有四种：以游离巯基循环形式存在于血浆中占约1%左右；以二硫键与血浆蛋白结合形式占70% 至80%；作为一个二硫键和自身结合形成二聚体占20% 至30% ，以其他含巯基的形式只是其中的一小部分，我们测量的血浆总浓度是指血浆同型半胱氨酸的浓度[7]。

2.2 同型半胱氨酸的对心血管的有害作用Hcy可诱导血管炎症，氧化应激，平滑肌细胞(SMC)增殖，血小板和基质金属蛋白酶(MMP)的激活和肥大细胞对心肌的浸润[8]。这些改变可能会导致内皮功能障碍、脂质代谢紊乱及血小板功能障碍，导致动脉粥样硬化病变和不良的心脏重塑等，这些都是不良心血管事件的危险因素，都会加速不良心血管事件的发生和发展，引起机体功能的恶化。

3 同型半胱氨酸对于高血压合并房颤的预测价值

3.1 同型半胱氨酸与高血压的关系Hcy为高血压较为常见的危险因素之一，我国相关文献提出了H型高血压，指伴有高同型半胱氨酸血症的原发性高血压，即Hcy大于10 mmol/L的原发性高血压[9]。有关Hcy与高血压之间可能的协同作用的研究可以追溯到1997年，那时的研究显示，伴有高同型半胱氨酸血症的高血压患者患有心血管病的风险与Hcy正常的非高血压者相比，增加了约10倍[10]。通过目前的研究，我们发现Hcy引起高血压的可能的机制有：(1)Hcy可诱导氧化应激反应,然后产生内皮损伤因子活性氧自由基,对其血管内皮细胞造成损害，从而影响血管内皮功能，降低内皮细胞中的一氧化氮合酶活性，导致一些舒血管物质产生减少，例如一氧化氮等，这会造成血压升高，进一步加速了动脉粥样硬化的发展[11-12]。(2)血清Hcy水平升高会促进平滑肌细胞大量增殖与分化，这会加剧动脉粥样硬化并降低动脉壁的弹性，从而增加血管内阻力，从而引起血压升高[13]。(3)Hcy可促进受损血管壁脂质沉积，加速纤维斑块钙化，引起血管壁弹性和顺应性下降，进而升高血压[14]。(4)Hcy使自由基与氧化还原失去平衡，导致机体免疫反应和炎症反应的增强，这会干扰一氧化氮合酶的系统，使其失去平衡，也会造成凝血及纤溶系统的失衡，从而影响脂质代谢，导致血管内膜损伤，进而破坏血管基质，引起血管蛋白失衡、血管重塑、血管壁弹性下降，最终导致血管内皮功能障碍，进而导致血压升高[15]。(5)Hcy升高还会造成血小板功能紊乱，然后促进血栓素A2释放，进而促进血块生成，导致血压升高[16]。这是目前认为Hcy导致高血压一些可能机制，未来在这方面可能还会有更多的探索与补充。

3.2 同型半胱氨酸和房颤的关系(1)同型半胱氨酸参与房颤的发生、发展：王飞[17]等通过观察分析不同类型AF患者的临床实验室指标，评估了不同类型AF患者的一般情况。最后结果显示，与对照组相比，AF组Hcy水平明显要高，而且在AF组中，阵发性、持续性及永久性AF患者Hcy水平呈现出递增趋势，认为Hcy有参与AF的发生及进展过程的可能。这与蔡天志、姚艳等人的研究结果一致，证明了高Hcy水平有促使心律失常发生的作用，它可能是促进与维持AF发生发展的因素。(2)同型半胱氨酸与房颤预后的关系：AF患者如果并发心力衰竭、血栓栓塞等疾病，那么患者的健康和生活质量将受到严重威胁。在所有脑卒中患者中，有15%～20%是由AF引起的，在65岁以上的脑卒中患者中，这一比例高达1/3。对于缺血性脑卒中的风险，AF患者明显高于无AF患者，这一风险可增加达5倍[18]。在过去的Meta分析显示，血浆Hcy浓度每增加5 μmol/L，卒中风险就增加59%。姚燕、林桂花等[19-20]研究表明，随着血浆Hcy水平升高，比较AF组患者与对照组的再住院率和急性心脑血管事件的发生率，前者显着高于后者，与Hcy浓度的关系为正相关，患者Hcy浓度水平升高，会降低他们的远期生存率，并且增加了再住院率及不良心脑血管事件的发生率。而且在研究中AF患者的Hcy浓度要高于窦性心律患者，AF合并脑卒中患者Hcy浓度远高于与单纯AF患者。(3)同型半胱氨酸与房颤复发的关系：Naji等[21]对电复律后AF患者的随访表明，复律后AF复发与Hcy水平有关。结果表明，Hcy水平越高，AF复发率越高，AF成功复律后，Hcy水平低于复律前，但与窦性心律组相比，AF复律后和复律前复发组Hcy水平较高，意味着AF复发一定程度上影响血清Hcy水平升高。王晓斌、Yan Ya[22-23]等的研究显示了成功接受了导管消融治疗不论是持续性AF还是阵发性心AF的患者，与没有复发的患者相比，复发患者血浆Hcy水平均明显升高，而未复发组Hcy水平变化不明显，从而得出结论，Hcy水平与AF的术后复发呈正相关，以上均提示了Hcy与AF复发密切相关。

3.3 同型半胱氨酸与高血压合并房颤的关系从以上观点来看，Hcy与高血压或AF都有着密切联系，研究表明[24-25]，Hcy也是高血压合并AF的危险因素之一,具有一定的预测价值。一些研究表明Hcy与AF相关的机制有:(1)高水平的Hcy在心脏重塑中起关键作用，其原因是导致心肌细胞大小显着增加和肥大细胞增殖，心脏纤维化以及基质金属蛋白酶的激活。Shimano等人证明了这一点[26]。(2)Hcy和左心房直径升高与I型胶原(一种I型胶原降解标志物)的羧基末端端肽之间呈正相关，这可能是其潜在的机制。(3)高半胱氨酸水平升高还可能引起钠和钾电流异常，例如抑制钾离子通道，减缓失活速度和促进钠离子通道的恢复，从而引起心房电生理重构，Law等人的研究表明，Hcy升高会导致心房动作电位发生明显变化，例如更高极化的静息电位，重新极化早期的高原电位升高以及动作电位的缩短。他们还发现，与在控制条件下自我终止相比，在高水平Hcy条件下持续存在模拟折返涡流，证明了Hcy有促进和维持心律失常作用。Hcy对高血压合并AF产生影响的具体机制至今尚未完全明确，有待进一步研究。

4 展望

高血压和AF是我们在临床上常常接触到的疾病，而高血压合并AF使我们的管理及治疗更加困难。它还给患者的家庭和社会带来沉重负担，严重影响他们的生活质量和预后。Hcy作为氧化应激标志物，现已证明了它高血压合并AF存在一定的相关性，有望成为预测高血压合并AF的重要危险因素之一，并且越来越受到人们的重视。Hcy是常规检查中的一种简单，便宜，安全的检测指标，容易获得，这可能有助于临床医生对发生高血压合并AF的高危人群及时准确地进行危险因素的评估，然后并及时给与干预，这将对其治疗和改善预后提供了一定的借鉴和参考，值得在临床应用中进一步推广。