2型糖尿病认知障碍患者的磁共振成像研究进展

李仁实，韩晓琳，华梦羽，庄向华，陈诗鸿

作者单位：山东大学第二医院内分泌科，济南 250012

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起的。根据目前的预测，从2017 年到2045 年，全球DM 患者人数将增加50%以上，约6.93 亿人患有糖尿病，每年的医疗费用约为8500亿美元[1]。

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一种复杂的代谢性疾病，可对多种器官造成严重损害。T2DM 与认知能力下降之间存在相关性，尤其是T2DM 与轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)之间的相关性[2]。最近对122项研究中的9 3590 0559人进行的荟萃分析表明，T2DM与MCI[风险比(risk ratio，RR)=1.49]、全因痴呆(RR=1.43)、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)(RR=1.43)和血管性痴呆(RR=1.91)有关[3]。DM 患者的认知功能显著降低，包括信息处理速度、注意力、执行功能和记忆力[4]。60岁以上的T2DM患者中有很高比例(20%)可能患有痴呆症。T2DM 患者痴呆症的年发病率从60～64 岁之间的83/10000 人到85 岁以上的1000/10000 人不等[5]。痴呆患者将给家庭和社会带来沉重的负担。

糖尿病认知功能障碍的发病机制尚不清楚，可能涉及多种机制，包括胰岛素抵抗、淀粉样蛋白沉积、高血糖、氧化应激、炎症和晚期糖基化终产物的形成[6]。磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)可为人们提供患者脑结构及功能的改变，包括脑萎缩、脑微血管病变、脑血流量改变、白质高信号、脑功能连接异常等。对人们进一步研究糖尿病认知障碍的发病机制提供研究方法。本文系统性回顾了T2DM 认知障碍脑结构及功能改变的研究。随着我们对T2DM 的病理生理学发生的神经生物学改变有了更好的理解，这些结果将为临床干预提供潜在的转化机会。

1 结构改变

结构成像显示脑萎缩和其他静态组织异常。T2DM的脑结构异常包括脑萎缩、脑白质病变。脑萎缩，即脑体积的减小。

1.1 脑萎缩

实际上，人脑正常老化亦可导致脑萎缩，其萎缩速度约0.1%～0.5%/年，而T2DM 萎缩速度约为0.5%～2.0%/年[7]。萎缩的进展首先出现在内嗅皮质(Entorhinal cortex，ERC)和海马，且ERC 早于海马[8]。其次发展到内侧颞叶的剩余部分。由于海马区域葡萄糖受体丰富，因此海马比其他脑区更易受到各种损伤，包括严重低血糖和缺氧[9]。海马在AD 早期受到影响，且海马体积减小是MCI 向AD 转变过程中最有效的生物标志物[10]。有研究认为海马是T2DM 和认知功能障碍潜在中介[11]。Hayanshi等[12]发现T2DM患者的海马和全脑萎缩较正常人更普遍，且T2DM 患者的认知功能与海马萎缩呈显著正相关。海马对某些记忆、学习以及执行功能有关[13-14]。

Milne 等[15]发现不对称海马萎缩可能发生在T2DM 患者中，且右侧海马萎缩程度大于左侧海马，这可能导致该疾病的认知功能障碍，为T2DM认知障碍的发病机制提供新线索。

除海马萎缩之外，有研究报道T2DM 患者灰质体积减小的区域见于颞叶、额叶、枕叶、海马旁回、扣带回、楔前叶、岛叶、尾状核和壳核、左侧三角部、右侧岛盖部和杏仁核[16-19]。然而Moran 等[20]对T2DM 患者随访5 年时间，并没有发现T2DM 对皮质厚度或认知功能下降率的直接影响。然而，T2DM 与基线时较低的皮质厚度相关，与更大的认知能力下降直接相关。

这些结果表明，结构MRI 能够识别T2DM 患者的局部大脑异常，与认知障碍的大脑异常相似。目前对于T2DM 所致认知障碍的脑结构改变的研究大部分局限于海马区，需进一步利用结构MRI探索T2DM对其他脑区的影响。T2DM对皮质厚度的影响需要进一步研究探讨。

1.2 白质微结构改变

1.2.1 白质高信号

结构磁共振扫描可以显示白质高信号(white matter hyperintensity，WMH)，白质(white matter,WM)通路的病理发展可以破坏与认知过程相关的大脑网络，这些脑改变在结构MRI 中表现为WMH，通常反映脑小血管疾病的分布[21]。随着研究不断深入，发现WMH 与多种疾病相关，其成为一个重要的影像学征象。但测得WMH 在研究中有不同结果。部分研究表示T2DM患者WMH增加、WMH完整性下降，胰岛素水平、糖化血红蛋白与WMH 显著相关，WMH 容积的增加与处理速度的降低有关[22-23]。Brundel 等[24]应用自动分割技术研究T2DM 和认知与脑组织和WMH 体积的关系，发现T2DM 患者WMH 体积增加1.5至2倍。

而Elderen 等[25]分别在基线检查时进行脑部扫描和认知功能测试，并在3 年后复查发现T2DM 的患者在3 年内的脑萎缩比正常组严重，但WMH 体积的进展没有明显差异。在早期研究中，T2DM与WMH体积的相关性不太一致，这些不一致可能是由于使用了不同的、主要是半定量的WMH 分级方法，以及研究设计和人群选择的差异。

1.2.2 白质束完整性改变

DTI利用水分子的置换来测量白质束的完整性，揭示神经退化过程的另一个方面。DTI 特征性参数包括分数各向异性(fractional anisotropy，FA)和平均扩散率(mean diffusivity，MD)，FA表示水在纤维中的扩散方向性，MD 表示扩散的整体度量。FA 越接近1，MD 越接近0，提示脑白质微结构越完整。Sun 等[26]使用基于区域的空间统计(tract-based spatial statistics，TBSS)评估T2DM 患者的WM 完整性，发现胼胝体体部(body of corpus callosum，BCC)、胼胝体膝部(genu of corpus callosum，GCC)、左 侧 皮 质 脊 髓 束(corticospinal tract，CST)、左侧小脑上脚(superior cerebellar peduncle，SCP)和左侧丘脑后放射(posterior thalamic radiation，PTR)的FA 显著降低；胼胝体(corpus callosum，CC)、右侧前放射冠(anterior coronal radiata，ACR)、双侧上放射冠、双侧后放射冠和右侧扣带回束MD 明显增高，其中CC 损伤最为严重。BCC 作为CC 的一个重要组成部分，连接双侧后额叶和顶叶皮质，是边缘系统处理记忆、情绪和执行的重要结构[27]。

Voineskos 等[28]使用全脑束成像和一种新的聚类分割方法，发现T2DM 患者的认知功能主要依赖于额叶、顶叶和颞叶的连接。因此Reijmer 等[29]选择观察这些区域的主要白质束，发现糖尿病患者双侧大脑半球的上纵束(superior longitudinal fasciculus，SLF)、钩束(uncinate fasciculus，UF)和纵束(inferior longitudinal fasciculus，ILF)以及CC的脾部的MD值增高，右侧UF的FA值降低，且这些白质束的MD与认知呈负相关，与FA 呈正相关，白质连接中断是DM 患者认知功能恶化的潜在相关因素。

以上研究均证实了结构磁共振成像可反应T2DM 通过损害脑白质微结构，进而影响处理速度、记忆与执行能力。但关于T2DM白质高信号的影响仍需进一步研究。

2 脑血流改变

许多研究表明，某些特定条件(如运动、缺氧、热应激等)会影响认知功能，并伴有脑血流量的变化[30]。在这种情况下，脑血流及其调控可能是改变认知功能的关键因素。脑血流失调被认为是发生认知功能障碍的危险因素。而长期高血糖可能导致大脑的慢性和隐匿性缺血，进而导致一系列脑血管疾病。血流量(cerebral blood flow，CBF)的变化，可以通过动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)磁共振成像序列来检测。它标记了大脑中的动脉血水，并将其用作内源性示踪剂，与通常受到外源性对比剂限制和基于大血管流量的不精确预测的其他成像方式相比，具有独特的优势。

Chau 等[31]发现T2DM 患者与认知障碍患者的楔前/后扣带回、颞内侧、颞外侧、顶叶、前额、感觉运动、前扣带回和枕部的CBF 明显受损。然而Ryan 等[32]通过体素CBF 测量发现T2DM 患者的大脑皮层和皮质下GM 中CBF 值较低的组织明显增多，而经过校正萎缩后，仅皮质下GM中的CBF降低，表明T2DM对CBF的影响很小，与萎缩无关，并且发现CBF 降低与认知障碍无关[33]。

Cui等[34]采用未校正的部分容积效应(partial volume effects，PVEs)和校正的PVEs 来观察T2DM 患者脑灌注变化，发现T2DM患者的后扣带皮层(posterior cingulate cortex，PCC)、楔前叶和双侧后扣带皮层(middle occipital gyrus，MOG)区域的脑灌注不足，这些区域在神经退行性变发生的早期过程中往往表现出脆弱性，所观察到的灌注变化与潜在的皮质萎缩无关，因为在PVEs 校正后没有检测到皮质体积差异，并且低灌注模式更明显。分离潜在的结构变化和低灌注对于理解痴呆症的发生和发展是重要的，因为这两个过程在时间和空间范围上可能不同。正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)和单光子发射计算机断层成像(single photon emission computed tomography，SPECT)研究结果表明，在出现实质性萎缩之前，在症状前阶段可能存在灌注不足，结合功能和结构测量的研究表明，与AD 相关的代谢和结构变化在空间和时间上有着复杂的关系，鉴于灌注图像中的体素大小相对于灰质厚度较大，导致PVE 较大，因此PVE 校正尤为重要[35]。基于以上研究发现，CBF 很可能不是T2DM 发生认知障碍的发病机理。CBF 只反应了总血流量变化，无法单独反应局部血管血流变化。未来的研究方向需精准分析局部脑区血管血流变化。

3 代谢物改变

磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是测定活体内某一特定组织区域化学成分的唯一的无损伤技术。MRS 包括氢质子波谱成像(proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)、13C-MRS、31P-MRS[36]，其中1H-MRS 是最常用的方法。虽然MRS 可以从多个不同的原子核中获取数据，但最大的应用是质子MRS 来量化大脑中的代谢物，如胆碱(choline，Cho)、N-乙酰天冬氨酸(N-Acetylaspartic acid，NAA)和肌醇(myo-inositol，mI)。NAA 是神经元和轴突的标志物，反映神经元的数量和功能状态。Cho参与膜分解[37]。mI反映胶质细胞的增殖或活化以及细胞内渗透完整性的可能标记物。肌酸(creatine,Cr)在细胞能量代谢中起重要作用[38]。mI已被解释为胶质病的一个标志，是一种有机渗透物和第二信使肌醇三磷酸合成的前体[39]。这些数据通常通过将频谱峰与肌酐的频谱峰联系起来表示为标准化值[40]。通过监测各代谢物水平和代谢物比率的变化，可以提供神经系统疾病中发生的神经元损伤、膜代谢紊乱和神经递质缺陷的信息。

Lin 等[41]发现T2DM 患者左侧豆状核的NAA/Cr 水平较低，左侧和右侧豆状核的Cho/Cr 水平均升高，而丘脑NAA/Cr 和Cho/Cr比值无显著性差异。Sinha等[42]检测右额、右顶颞和右顶枕白质区域NAA、Cho、mI、谷氨酸(glutamic acid，Glu)和谷氨酰胺(glutamine，Gln)、Cr 和葡萄糖的绝对浓度，与对照组相比，T2DM 组右额叶和右顶枕叶NAA 显著减少，而Gln 则显著增加，大脑三个区域的Cho、Cr 和mI 水平都没有明显变化。Sahin等[43]使用MRS发现，DM组与对照组相比，额叶皮质mI/Cr比值升高，顶叶白质Cho/Cr 比值降低。在AD 或MCI 的患者中，已经证实了NAA的减少和mI的增加[44]。

Wang 等[45]通过调整认知变化的多重干扰因素，发现T2DM患者左侧海马mI浓度与语言成绩呈负相关，左侧海马Cr浓度与视觉空间/执行推理成绩呈负相关，T2DM 患者左侧海马mI和Cr水平与认知损害有关。而Tiehuis等[46]发现T2DM患者脑白质中NAA/Cr、Cho/Cr 和NAA/Cho 的代谢物比值与对照组相比无差异。

以上研究表明T2DM患者中NAA/Cr水平基本都是降低的，而Cho/Cr 水平的结果则不统一。这种研究结果的不一致性可能是由于所选脑区差异所致，因此，在选用1H-MRS 研究T2DM 的脑代谢，脑区的选择十分关键。目前我们对于利用MRS 检测T2DM 导致脑组织代谢物变化仍处于初步阶段，未来还需要进一步深入研究。

4 脑功能改变

血液中的脱氧血红蛋白含量会引起毛细血管和静脉周围组织的磁场信号发生显著[47]，血氧水平依赖性功能磁共振成像(blood oxygen-level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)利用脑代谢活跃部位血流量和血红蛋白理化性质的改变进而导致磁共振信号的改变来反映脑组织代谢及功能活动的功能磁共振技术[48]。当激活区脑血流量显著增加时,血氧水平和氧合血红蛋白、脱氧血红蛋白的相对比例会增加，导致相应区域的变化不一致。在决策任务中，与对照组相比，T2DM 患者腹内侧前额叶皮质、眶额皮质和前扣带回皮质更少被激活[49]。在记忆任务上，与对照组相比，T2DM患者双侧背外侧前额叶皮质、前扣带回皮质更少被激活[50]。静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)是受试者闭上眼睛保持清醒，平静地呼吸，尽量减少主动和被动的肢体运动，避免任何思维活动状态下进行BOLD-fMRI 扫描[51]。由于其操作简单、可重复性强、空间分辨率高，目前在探讨神经性疾病发病机制方面应用广泛[52]。

4.1 脑神经活动改变

rs-fMRI 的研究方法主要包括：低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和功能连接(functional connectivity，FC)。ALFF 和ReHo 是反应大脑神经元活动的指标。ReHo 在检测区域异常方面可能比ALFF更敏感，ALFF是ReHo在测量整体自发性活动方面的补充[53]。通过rs-fMRI 的ReHo 发现，与DM不合并MCI 患者组相比，DM-MCI 组左下/中枕回和右下颞回的ReHo 值明显下降，额回的ReHo 值上升，MMSE 和MoCA 评分与右侧额中回和额上回(眶内侧)ReHo 值呈负相关，DM-MCI 患者的枕回和颞下回中ReHo 值显著降低，表明神经连贯性降低[54]。T2DM 患者在双侧中颞骨、左枕骨、左中枕骨、右下枕骨的ALFF值明显下降；而在双侧小脑后叶和右小脑门的ALFF 值则明显上升[55]。

Liu 等[56]发现，T2DM 组左枕中回ALFF 值明显高于对照组，左枕中回与左尾状核、左顶叶下回的FC 明显降低。Cui 等[57]通过fMRI 研究T2DM 自发脑活动的变化，发现与对照组相比，T2DM组枕叶和中央后回的ALFF值降低，并且这两个区域脑活动的下降与认知能力受损有关。T2DM 患者部分区域ALFF 值升高，可能是代偿机制导致的，在发生更严重的退化性改变之前，通过增加部分脑区的自发活动强度来补充代偿损失的脑功能。

4.2 脑功能连接改变

大脑FC 分析是对所有有限数量大脑区域功能的分析方法。主要包括基于种子点的相关分析方法、独立成分分析法和聚类分析法。在静息状态下，默认模式网络(default mode network，DMN)非常活跃，在某些认知任务下，这些脑区的活动显著减弱。这些区域包括额中皮质(the medial prefrontal cortex，mPFC)、后扣带回(posterior cingulate cortex，PCC)、楔前叶、前扣带回皮质(anterior cingulate cortex，ACC)、顶叶皮质，部分研究中还有海马[58-60]。

与对照组相比，T2DM 组右侧小脑小叶Ⅲ～Ⅴ区DC 增加，基于Hub 的FC 分析发现T2DM 受试者的右侧小脑小叶Ⅱ-Ⅴ与右侧小脑脚Ⅱ和小叶Ⅵ、右侧颞下/中回和右侧海马的FC增加，提示T2DM 代偿的重要病理生理机制[61]。DC，通过rs-fMRI 技术来探索局部FC 的分布，能在体素水平上进行全脑分析，以消除基于先验假设的脑区选择带来的偏差。T2DM患者海马功能连接减少,且海马功能连接与记忆、认知能力有关[62]。进一步揭示了海马连接和记忆、认知能力之间的关系。鼻内注射胰岛素可增加T2DM患者海马区和多个DMN区之间的静息状态功能连接[63]。Zhou等[64]采用基于感兴趣区的fMRI方法，探讨了T2DM 患者与正常人大脑的功能连接差异，发现T2DM组梭状回、额回、颞回、前扣带回、内侧额回、后扣回、楔前回和下顶叶的功能连接减少。

以上研究表明，T2DM 的脑功能改变与认知障碍的改变相似，但目前T2DM 患者脑区的功能研究仍处于初步阶段，对于这一方面的研究也比较单一。未来的研究需要将功能及结构相结合探索T2DM认知障碍的发病机制。

5 总结与展望

T2DM 是一种涉及多系统损害的疾病，会导致认知障碍和功能退化。MRI 可识别T2DM 和认知障碍相关的结构、功能以及代谢物的变化。结构成像被用于识别T2DM 对大脑体积的影响以及微观结构的白质异常。ASL 可识别T2DM 的血流变化。MRS可确定T2DM脑区域代谢物的变化。大脑活动的网络分析是识别功能性大脑网络，从而揭示T2DM 如何影响大脑各区域的活动从而导致认知障碍。在识别T2DM 导致认知障碍的生物标志物方面显示出巨大的实用性。而这些生物标志物的检测，可以用来提高诊断的准确性和开发新的分子为基础的治疗干预措施。但目前利用MRI成像技术研究T2DM导致认知障碍的影像学表现大部分局限于结构测量及rs-fMRI 的研究，对于任务态MRI 研究较少。未来仍需要更先进研究来克服传统方法学的局限性。

作者利益冲突声明：本文的所有作者认为无利益冲突。