乳腺癌化疗相关认知损害神经影像标志物的研究进展

王磊，周福庆

作者单位：南昌大学第一附属医院放射科，南昌 330000

化疗相关认知损害(chemotherapy-related cognitive impairment，CRCI)是指非中枢神经系统来源的恶性肿瘤患者化疗后出现脑认知功能损害，包括记忆力、执行力、注意力及反应速度等[1]，严重影响患者工作及社交能力[2]。作为威胁我国及全球女性健康最常见的恶性肿瘤性疾病的乳腺癌患者[3-4]，是化疗后出现认知障碍最常见的群体(约50%)[5]。CRCI已经成为影响乳腺癌幸存者回归社会的重要因素，其原因与疾病机制认识不足、缺乏客观的诊断指标有关。神经影像为乳腺癌CRCI 患者的脑结构、功能、代谢及血流灌注等异常改变提供了关键依据[6]，筛选并且提供了CRCI 的早期诊断和预后转归的影像标志物。笔者就乳腺癌CRCI 的多模态MRI 研究，特别是成像标志物的研究进展进行综述，以期提高对乳腺癌CRCI影像学的认识。

1 乳腺癌CRCI病理生理机制的研究进展

关于CRCI 的中枢病理基础，已经取得初步认识，包括：(1)血脑屏障破坏、氧化应激导致的DNA损伤、神经毒性反应及细胞因子调节紊乱被认为是CRCI形成的潜在机制[7-9]；(2)化疗药物的直接暴露引起小胶质细胞过度激活是形成认知损害的关键原因[10]；(3)个体因素如低认知储备及免疫反应失调也可叠加作用[11]。尽管如此，但也有研究持不同观点。接受化疗人群的认知异常改变可能并不是化疗引起的直接作用，还包括癌症本身，以及不同类型化疗药物对不同人群的易感性；此外，个体基因的多态性也参与CRCI脑结构及功能改变机制。

2 乳腺癌CRCI患者存在脑结构和功能的异常

神经影像研究证实，乳腺癌CRCI 患者存在显著的脑结构和功能改变。例如，结构MRI 研究发现乳腺癌患者化疗后出现广泛的脑结构改变，包括额颞叶、丘脑及小脑灰质密度减低[12]，颞叶、前额叶、海马旁回、扣带回及楔前叶灰质和白质体积减小[13-14]，并与记忆功能、注意力显著相关；这种脑实质萎缩在部分患者甚至持续数十年之久[15]。弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)研究[16-17]还提示其脑白质微结构发生改变。

血氧水平依赖功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)用于测量评估大脑神经活动的波动。基于不同刺激任务态功能磁共振成像(task-fMRI)，脑区处于不同的激活状态；情景记忆[18]及执行功能[19]任务下大脑激活发生显著改变，并且与疾病的严重程度和主观执行功能障碍显著相关，这可能代表化疗后主观执行功能障碍的一个潜在的生物标志物。基于静息态功能磁共振成像(resting-state fMRI，rs-fMRI)研究，默认网络(default mode network，DMN)功能连接模式的改变被认为是最可能的潜在神经诊断标志物[20-21]。Apple 等[22]还发现乳腺癌患者化疗后左侧楔叶、舌叶、楔前叶及右侧额中回与海马功能连接较健康对照组显著更高，并与主观认知表现显著负相关，海马区补偿性高连接可能是提示患者更差的主观认知得分的潜在标志物。局部功能活动分析[23-24]提示乳腺癌患者化疗后存在与注意力及记忆功能相关的神经活动异常波动。图论分析[17,25]表明乳腺癌患者化疗后大规模的脑结构及功能网络整体和局部组织特征属性改变，影响神经信息的传递效率。

血流灌注改变[26]及组织细胞代谢异常[27]被发现参与乳腺癌化疗后认知改变的病理生理机制；而脑铁沉积相关研究[28]发现化疗前后差异无统计学意义，这可能与样本量较小及随访时间较短有关。

基于上述研究，乳腺癌CRCI 的多模态影像研究从结构成像、DTI，到BOLD-fMRI 的测量分析，再到构建图论脑网络，以及脑代谢及血流灌注研究，表明其可能存在多种病理改变机制，使得乳腺癌患者化疗后处于认知障碍风险之中。仅仅发现乳腺癌CRCI 患者存在脑结构及功能的异常是不够的，要实现患者的早期诊断和个体化预后预测，亟需寻找可靠有效的影像标志物。

3 神经影像学可提供乳腺癌CRCI诊断预后的标志物

近年来，结合神经影像的机器学习方法已被广泛应用于多种神经精神疾病，使得寻找可靠有效的影像诊断标志物成为可能。基于前期结构及功能影像学机制的研究，已为乳腺癌CRCI提供了一些可能的神经影像诊断标志物。Kesler等[29]基于大脑自动解剖标记模板90 个感兴趣区的灰质体积构建结构图论网络，以网络效率作为特征，构建随机森林分类器预测乳腺癌患者在接受化疗后进展为痴呆的风险，表明结构MRI指标或许能够成为有效的乳腺癌CRCI 转归预后的影像标志物。

Task-fMRI 用于探讨特定任务状态下的脑激活模式。Hosseini 等[30]通过多变量模式分析(multivariate pattern analysis，MVPA)方法分析化疗与非化疗乳腺癌女性及健康对照在执行功能task-fMRI 下大脑功能连接模式差异并构建支持向量机(support vector machine，SVM)模型，其中额叶、辅助运动区及顶下小叶脑区功能连接对模型贡献较大，但分类效能一般(化疗vs.非化疗：准确度71%；化疗vs.健康对照：准确度72%)。而在言语工作记忆任务fMRI 下使用多元线性回归分析额顶执行网络脑区激活模式，准确预测了化疗后的疲劳和认知功能[31]，提示可作为预测的潜在神经标志物。但task-fMRI受限于特定刺激，受研究人员的任务设计及被试配合程度等因素影响，在寻找神经精神疾病诊断标志物方面仍具有一定局限性。

rs-fMRI 无需预先的任务设定，成像简单易行，具有较好的可重复性。前述研究[13,21]已经发现乳腺癌患者化疗后存在DMN 结构及功能的改变，并且与脑老化、神经毒性损害及认知功能密切相关，被认为是乳腺癌CRCI 最可能的成像生物标志[32]。Kesler 等[33]分析化疗前、化疗后乳腺癌患者及健康对照之间的静息态DMN功能连接模式差异，结合SVM分类器模型有效区分了这三者，并且准确度高(化疗后vs.化疗前：准确度91.23%；化疗后vs.健康对照：准确度90.74%)，表明DMN 功能连接可作为乳腺癌CRCI 的有效神经影像诊断标志物，但该研究样本量有限，且缺乏外部数据对分类模型进行验证。

基于连接组预测模型(connectome-based predictive modeling，CPM)通过构建的连接矩阵筛选与行为得分显著相关的连边作为特征，并构建模型用于预测新个体的行为得分，已在多种神经精神疾病分类及健康个体行为认知功能预测等得到验证[34]。Hennegha 等[35]使用CPM 方法筛选功能网络连接特征构建模型(包括线性回归，线性支持向量回归机，径向基函数支持向量回归机及随机森林)，在化疗前有效预测了乳腺癌患者化疗后的执行功能和记忆功能，其中径向基函数支持向量回归机表现最好，主要由运动网络及皮层下/小脑网络功能连接模式贡献。而在另外一项CPM研究[36]中，通过构建无监督的随机森林模型，在乳腺癌化疗组中得到了三种不同的生物型，不同生物型之间患者认知损伤类型与功能网络连接模式差异均具有统计学意义，这可能为理解CRCI 患者认知症状异质性提供新见解，也提示乳腺癌CRCI 可能存在多种临床类型，同时也能指导临床制订更具针对性的脑保护策略，但还需要大样本纵向随访研究设计以追踪个体认知轨迹来证实。

近年来，动态功能连接组[37]的概念被提出并被应用于静息态脑科学研究；大脑活动并非一成不变，而是处在不断变化中，在不同时域上研究大脑可能存在的神经状态，有助于分析不同个体之间脑功能活动异质性，在寻找可靠的影像标志物研究中具有较大潜力[38]。

DTI是目前最常见的脑白质纤维束示踪技术之一，利用近似满足高斯分布的水分子的弥散特征来示踪脑组织内白质纤维束走行，但仅限于方向单一的纤维束。广义q 采样成像(generalized q-sampling imaging，GQI)是传统DTI 技术的延伸，能够解决追踪交叉纤维束方向性及定量信息问题。Chen等[39]基于rs-fMRI和GQI分别构建了多种机器学习模型用于化疗后乳腺癌患者与健康对照分类，其中以局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、广义分数各向异性(generalized fractional anisotropy，GFA) 和归一化定量各向异性(normalized quantitative anisotropy，NQA)为特征的Logistic回归、以GFA 为特征的分类回归树(classification and regression tree，CART)及以NQA为特征的XGB (XGBoost)分类器效能较优，均可达80%以上。

进一步地，联合图论分析构建的功能网络及结构网络中这三种分类器(Logistic回归，CART及XGB)的效能也得到了验证[40]；在拓扑网络特征中，使用功能网络的全局效率为特征构建的CART 和XGB 及结构网络的传递性为特征构建的CART 模型效能最优(准确度均达到80%以上)。Kesler 等[41]基于rs-fMRI使用化疗前的功能网络节点聚类系数及临床指标(包括年龄、受教育年限、肿瘤分期及抑郁评估得分等)为特征构建随机森林模型预测化疗后1 年的认知功能，主要涉及突显网络、执行/注意力网络及感觉/运动网络脑区，进一步验证了图论网络指标的有效性。图论分析能够简化大脑复杂网络的连接关系；使用不同的网络指标量化评估大脑整合及分离能力的改变，为乳腺癌CRCI 背后认知改变的影像诊断标志物提供了新方向。

此外，基于DTI 技术的延伸还有弥散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)及弥散频谱成像(diffusion spectrum imaging，DSI)等。DKI 通过描绘脑组织内水分子弥散偏离正态分布的量，从而反映白质纤维束的非高斯特性[42]。而DSI则是通过概率密度函数来描述脑组织中非高斯分布的水分子弥散信号，并能以高角度分辨率将交叉纤维束精确显示出来[43]。脑成像技术的提升对研究乳腺癌CRCI 脑白质微结构完整性改变及寻找可靠诊断标志物均具有重大意义，未来还需完善该领域研究。

4 展望与总结

关于乳腺癌CRCI 神经影像标志物研究已经取得一定进展：DMN 功能活动改变可能是识别乳腺癌CRCI 最有效的影像标记物之一；而无监督的机器学习模型对于识别其临床亚型则更有利；图论分析在构建稳定的分类模型具有较大潜力。但目前的研究还存在一些问题：样本量不足；缺乏新的成像技术及新的分析方法；有限的机器学习模型及特征选择方法；很少联合临床指标等。

因此，未来的研究方向应包括积极应用脑成像新技术(如DKI、DSI 等)以及新的分析方法(如动态功能连接组和图论分析等)；结合不同的机器学习模型以及联合多模态MRI 影像特征[44-45]；此外，增大样本量或建立多中心研究及使用深度学习算法可以提高模型的泛化能力和准确度，并能够与临床多种指标(如血液生化指标，基因分型等)联合建立个体化诊断、预后预测及转归模型。

总之，神经影像技术在研究乳腺癌CRCI 的研究中已取得显著进步，诊断和预测标志物的提出，为实现CRCI 早期诊断和预后预测提供了客观依据，是构建影像客观依据的诊断标准中重要的、不可或缺的一环。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。