膳食改善认知障碍的神经影像学研究进展

刘林翰，王效春

作者单位：1.山西医科大学医学影像学院，太原 030001；2.山西医科大学第一医院影像科，太原 030001

轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)被认为是介于老年痴呆与年龄相匹配的健康老年人之间的一种疾病[1-2]，被广泛用于定义主观认知障碍的个体[3]，MCI 患者与正常老年人相比，其临床症状表现为认知、情景记忆等大脑功能发生障碍，但是患者的日常生活却能自理，其病情程度没有达到临床痴呆诊断标准。研究表明MCI 患者每年有将近80%转化成各种各样的痴呆，其中高达15%转化为阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease，AD)，而年龄匹配的健康老年人每年转换为AD的比例为1%～2%[3]，由此可见MCI更容易恶化为AD。

随着我国老龄化社会的快速发展，老年群体在人群中的比重越来越大，痴呆成为一个不能避免的社会话题。记忆、认知等功能的损伤不仅仅严重影响老人的生活水平，而且给社会带来沉重的负担。由于MCI 被认为是痴呆的前驱阶段，因此及早对MCI 患者进行诊断和治疗对于预防和延缓恶化成各种痴呆非常有意义[4]。对于诊断为MCI 的患者，及早进行相应的治疗可以有效延缓其病程的进展。2018 年发表于Neurology 杂志的MCI 最新版实践指南[3]，总结了当前的研究热点，并指出关于药物或膳食干预，尚无高质量证据证明采用药物治疗或膳食干预后能改善MCI患者的认知功能。2019年JAMA 发表的生活方式、遗传风险与痴呆症发病率的关系研究[5]，证实在没有认知障碍的老年人中，不良的生活方式(其中包括膳食方式)与痴呆症的更高发生率显著相关。就人类营养而言，特定的营养素、食物和膳食模式(尤其是地中海膳食模式)与认知功能和大脑形态及脑功能有关[6-15]。本文对近年来国内外利用膳食对认知障碍患者神经影像学的研究进展进行综述。

1 膳食模式改善认知障碍的影像学研究进展

1.1 地中海膳食模式与齿状回

地中海膳食模式(mediterranean diet，MEDI)最近引起了人们的兴趣，因为观察数据表明，地中海膳食模式可以减缓认知衰退程度，降低痴呆症(尤其是AD)的风险，减少MCI 向AD的转化，并提高认知障碍患者的总体存活率。MEDI 是指在20世纪50年代末和60年代初，七国研究中描述的地中海地区以植物为基础的膳食模式，这种膳食模式在地中海种植橄榄的地区很常见[16]，MEDI的重要膳食成分包括：来自特级初榨橄榄油的长链Ω-3脂肪酸，来自谷物、豆类等的挥发性有机化合物及来自茶叶、可可等的黄酮类化合物[17]。有研究发现齿状回(dentate gyrus，DG)是与年龄相关的海马功能障碍的主要功能脑区，海马是边缘系统的重要组成部分，与内脏活动，神经内分泌活动、睡眠与觉醒、短期记忆密切相关。Brickman等[18]的一项利用功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)探测健康老年人饮食中可可黄烷醇的摄入量和有氧训练对DG功能影响的随机对照研究表明，地中海膳食模式中的可可黄烷醇物质通过增加DG中的树突棘和毛细血管密度,进而增强健康老年人海马回路中DG 的功能，改善认知表型。Val等[19]利用结构MRI观察不同MEDI依从性的中年人脑β淀粉样蛋白标志物变化的研究发现，中年低MEDI依从性与Aβ沉积及葡萄糖低代谢的出现和其纵向进展有关，更高的MEDI依从性可以提供长达3.5年的保护，防止大脑进行性老化和降低AD的发生率，虽然此项研究在结构MRI上未观察到任何改变，这可能是因为这项研究使用的是基于体素的形态学分析，但膳食确实能在认知正常的阶段影响AD的进展。目前多数关于膳食模式的横断面研究多是采用膳食调查问卷，如食物频率法问卷及7天回忆膳食问卷等，这种数据采集模式具有一定的主观性，很难确定回顾性的、自我报告的数据的准确性，因此未来需要精心设计的干预研究来充分地调查MEDI作为一种干预措施延缓MCI进展的潜在作用。

1.2 生酮膳食模式与背外侧前额叶

生酮膳食是一种以脂肪为主，蛋白质及其他营养素以及低碳水化合物的配方膳食模式，目前生酮膳食主要由4种模式，即经典生酮膳食、改良阿特金斯膳食、中链甘油三酯膳食及低血糖指数治疗[20]。四种膳食主要的不同点在于脂肪供能量的差别，但目前生酮膳食长期应用可能会导致低血糖等副作用，因此这种膳食模式仍在进一步发展改良中。目前已有一些小样本临床研究表明，生酮膳食对MCI患者的认知功能具有改善作用。2019年Fortier等[21]对52例MCI患者给予持续6个月的中链甘油三酯膳食模式(medium-chain triglyceride，MCT)30 g/d以观察患者认知功能的随机对照研究发现，MCT组情景记忆、言语、执行功能和加工速度较基线期均有显著改善，且脑酮体代谢增加与认知成绩呈正相关。2021年Yukihito等[22]在MCT摄入量对健康老年人认知功能的影响及其潜在的功能/结构脑机制研究中发现，当受试者进食MCT 餐时，与任务相关的背外侧前额叶(dorsolateral prefrontal lobe，DLPFC)脑区的BOLD 信号相对降低，这表明当老年人出现认知活动时，酮体会作为额外的大脑能量来源被消耗，大脑活动随着MCT 摄入量的改变而改变。目前研究发现生酮膳食模式主要影响前额叶皮质功能活动，前额叶皮质是大脑中受衰老影响的两个主要区域，被认为主要与年龄相关的认知功能下降有关。前额叶皮质是在系统发生上最晚出现、在个体发育中最晚成熟的结构，主要与人类的高级认知功能相关，占整个成年人类大脑皮层面积的29%左右，其中DLPFC 区域负责工作记忆、执行功能、注意力、计划和决策功能。生酮膳食中酮体对改善认知结果有潜在的有益影响，但目前仍需要进一步的纵向研究以及更大的队列证实生酮膳食的作用及其神经影像学机制，同时也要警惕生酮膳食的副作用对认知能力的影响。

1.3 其他膳食模式与脑白质完整性

停止高血压膳食(the dietary approach to stop hypertension diet，DASH)是一种以水果、蔬菜、坚果/种子/豆类、瘦肉/鱼/家禽、低脂或脱脂乳制品为主要成分，而甜品、饱和脂肪和钠为少量成分的膳食模式，DASH膳食已经被证明对高血压、心血管疾病和糖尿病患者有保护作用[23]。Morris等[24]的研究发现DASH 膳食中对乳制品和低盐的独特建议可能对大脑健康并没有特别的意义，迄今为止还没有其他前瞻性研究调查DASH 膳食对认知的神经保护机制。此外还有一种称为Fortasyn 的多元营养素补充膳食被提出用于AD 的膳食管理，包括二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)和二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)，以及其他前体和辅助因子，如尿苷、胆碱、磷脂、叶酸，及维生素B12、B6、C、E 和硒，两项随机对照临床试验已经显示，补充了这种营养组合的轻度AD 患者在延迟的言语回忆任务和更好的认知表现方面有所 改 善[25-27]。在Wiesmann 等[28]利 用fMRI 及 结 构MRI 研 究Fortasyn 膳食对apoE4 小鼠脑血流量及脑连通性的一项纵向研究中发现，Fortasyn 膳食模式增加了皮层脑血流量和突触数量，改善了老年apoE4 小鼠和野生型小鼠的白质完整性和功能连接性，证明了Fortasyn 膳食增强了血管和突触的健康保护机制，且这种保护机制与apoE 基因型无关。Fortasyn 膳食虽被证明目前可以改善认知表现，但对于其发挥作用的神经机制还需要更多全面的研究来证实。

2 特定营养素改善认知障碍的影像学研究进展

2.1 多不饱和脂肪酸与脑白质完整性

多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)因其增进健康的作用和其强大的抗氧化能力而作为特殊维生素备受关注。PUFAs 如omega-3 和omega-6 脂肪酸，是碳链主链上有两个或两个以上双键的脂肪酸。Omega-6 脂肪酸包括亚油酸、γ-亚麻酸和花生四烯酸。Omega-3脂肪酸包括EPA和DHA。然而人体合成的此类物质不够满足日常需求，因此这些脂肪酸应该从膳食或补充剂中摄取[29]。Gu 等[30]关于白质完整性在老年人膳食营养素与认知关系中的中介作用的研究中发现，高ω-3 PUFAs、ω-6 PUFAs 是唯一与脑白质完整性中的高分数各向异性值显著相关，这种显著相关的强度与十年年龄增长的强度相当，而众所周知年龄增长是导致白质完整性恶化的一个公认的因素。同时，其他研究也证实ω-3 PUFAs 的摄入联合有氧训练和认知刺激可以延缓MCI 患者与AD 相关的大脑区域(额叶、顶叶、颞叶和扣带回)灰质体积萎缩[31]。

2.2 维生素与背外侧前额叶

氧化应激过程被认为是导致神经退化的主要因素，因此抗氧化剂受到了极大的关注。而某些特定的维生素可以帮助身体形成有效的抗氧化机制，且已被证实与大脑健康和认知障碍相关[32]。关于B 族维生素和维生素D 在大脑衰老过程的作用已经得到了充分的研究，Lu 等[33]的一项探讨补充硫胺素和叶酸改善血液透析患者认知功能的研究表明，在患有认知障碍需要血液透析的患者在接受硫胺素和叶酸治疗后，MoCA评分有显著改善，这项研究表明维生素B1 和叶酸对认知功能障碍的患者有明显保护作用，但这类维生素是否对MCI患者及AD患者的认知功能起到保护作用仍有待商榷。同时在Lau等[34]通过fMRI技术探讨MCI 患者膳食营养素摄入量与血脂水平之间关系的横向研究证实，维生素B6、B12 摄入量的增加以及认知处理速度的增加与DLPFC 激活显著相关，其中右侧额中回的激活程度最高，但研究中所发现的结果需要进一步的临床研究来阐明这些关联的机制。总体而言，叶酸和维生素B12、B6、B1对认知功能具有保护作用，然而，需要在特定的人群中进行较长时间的随机对照纵向试验，才能更好地支持这些发现。

2.3 多酚与齿状回

多酚是存在于水果和蔬菜中有益的生物活性化合物，同时也可作为膳食补充剂，这些植物化学物质在大脑健康和衰老中的作用是一个新兴研究领域。除了它们已知的抗氧化和抗炎特性，多酚和富含多酚的天然食物同时可以增加神经的生成[35]。富含多酚的各种食物(如浆果、葡萄籽提取物，以及姜黄素等)已被证明可以改善动物的认知能力，Dong等[36]的研究表明，与对照组相比，姜黄素喂养的大鼠在6周、12周的嗅觉皮层社会识别记忆任务及12周的海马区依赖性空间学习和记忆任务中的表现都有所改善，与膳食控制组相比，给予姜黄素的大鼠在12周时DG内也表现出增殖增加。但由于这些研究都是在动物模型上进行的，所以还不清楚这些研究结果是否适用于具有认知障碍的人类，同时增加这些食物成分的摄入量是否具有安全性，也影响着未来针对人类的临床干预研究的可行性。

3 总结与展望

随着科学技术的发展，无论是膳食模式还是特殊的营养素在保持认知功能方面都起着重要的影响作用。膳食这一领域的新证据表明，营养素对老年人认知功能的作用仍存在着亚临床缺陷，且营养素之间对认知功能的影响是否存在交互作用仍有待研究，因此未来的研究应该填补这方面的空白，特别是在确定预防痴呆或延缓MCI 进展所需的最佳营养水平的阈值方面，同时未来还需要针对人类及其他特殊群体进行长期随访的大规模多中心临床试验及干预来进一步确认膳食对认知功能影响的神经影像学机制。未来若能证实改善关键营养素水平有助于更好地保护及改善认知水平，那么可以尽早对MCI 患者进行干预，以延缓其向AD 的进展过程。

作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。