肝内胆管癌综合治疗的进展与争议

齐中，程石

首都医科大学附属北京天坛医院普通外科，北京 100070

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC)是起源于肝内2级胆管至末梢胆管上皮细胞的恶性肿瘤，发病率占原发性肝癌的10%～20%[1]，近年来ICC发病率逐年增加，美国自2000年以来以每年0.6/100 000的速度递增[2]。ICC作为肝内胆道上皮起源的恶性肿瘤，其独特的生物学特性异于原发性肝细胞癌和肝外胆管癌，ICC恶性程度高，预后极差。截至目前，根治性外科手术仍然是治愈ICC的唯一手段，但由于其起病隐匿，只有约35%的病人可行根治性手术[3]，术后5年生存率也仅25%～40%[4]。近年来随着ICC分子发病机制的深入研究，化疗、局部治疗、免疫及靶向治疗正在逐步探索中，部分初始不可切除的ICC病人经过综合治疗获得降期甚至R0切除机会，并且综合治疗在术后辅助治疗中也取得一定进展。ICC的治疗方法已从外科手术过渡到以手术为基石的多学科综合治疗模式。本文就近年来ICC的综合治疗进展及相关争议进行阐述。

一、外科手术治疗

根治性切除目前仍是唯一可能治愈ICC的方式，其理想方式应能保证足够的手术切缘以达到R0切除，同时残余肝脏具备足够的代偿能力以免术后出现肝衰竭。但目前手术治疗方面争议点仍较多，关于R0切除定义和是否行常规淋巴结清扫是其中焦点。ICC的R0切除目前尚无统一标准，其中最具有争议性话题是切缘距离，而切缘距离是影响ICC预后的重要因素之一[5]。切缘距离不够造成R1切除，特别是当肿瘤紧邻重要结构时，因此需要考虑是否联合切除。一项研究表明在有经验的医学中心，对于合适的病人联合大血管切除可以获得与单纯肝切除相同的并发症发生率和长期生存率[4]。而切缘距离过宽将引起术后残肝体积不足导致肝衰竭，尤以合并肝硬化时为重。如何确定合适的切缘距离仍是目前需要研究的课题。笔者参与的一项国内多中心回顾性研究结果提示宽切缘(≥1 cm)肝切除术可改善单发ICC病人总生存时间和无病生存期，但合并微血管侵犯时，宽切缘并不能改善预后[6]。

另一争议热点为是否常规进行区域淋巴结清扫及清扫范围。笔者曾参与的另一个国内多中心回顾性研究结果显示，淋巴结转移是影响ICC病人预后的独立危险因素，对存在淋巴结转移的病人行淋巴结清扫十分必要[7]。《2020年美国国立综合癌症网络肝胆肿瘤临床实践指南》及国内《肝内胆管癌外科治疗中国专家共识(2020版)》[8]均明确指出了区域淋巴结清扫的必要性，但对区域淋巴结清扫范围仍未统一。考虑到ICC术前影像学检查淋巴结转移的假阴性率高，笔者推荐对肝门区域进行常规淋巴结清扫，肝十二指肠韧带骨骼化，切除肝总动脉旁淋巴结，至少到第2站[9]，根据肿瘤位置决定是否清扫贲门、胃小弯侧淋巴结及胰头后淋巴结。

近年来外科手术技术不断进步，理念也随之更新，微创外科技术在ICC治疗中得到应用，肝移植的适应证也在ICC治疗中得到了放宽，在一项入组21例较晚期ICC病人的研究中，通过6个月吉西他滨和顺铂的联合化疗，有6例病人获得肝移植的机会，5年存活率高达83%[10]。但鉴于ICC常很早出现远处转移，且近年来受限于供体来源不足，肝移植治疗ICC仍存争议，国内ICC专家共识不推荐其为常规治疗[8]。腹腔镜ICC根治术尽管可以减少手术时间，缩短住院时间，但受到清扫淋巴结数目及烟囱效应引起的戳卡孔种植转移等限制，目前仍在探索当中，尚不能作为常规治疗方式[8，11]。

二、化疗

目前胆管癌的一线标准化疗方案是吉西他滨加顺铂(GC方案)两联化疗。由于ICC发病率相对较低，专门针对ICC化疗的研究较少。近期有研究表明ICC相比于肝外胆管癌对化疗更敏感[12]，该研究入组534例胆管癌病人，其中ICC病人109例，86例伴有转移，经过系统性化疗，ICC中位无疾病进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为8.4个月和15.4个月，高于肝外胆管癌。另一项回顾性研究[13]对于74例初始判定不可切除局部进展期ICC病人，经过中位6个周期的以吉西他滨为基础的新辅助化疗，39例实现了降期后手术治疗，中位OS为24.1个月，与可切除ICC的中位OS(25.7个月)相近，新辅助化疗对于进展期不可切除ICC有降期作用，部分降期病人可获得根治性手术切除机会。

术后ICC病人是否常规应用全身系统化疗也存在争议。PRODIGE-12/ACCORD-18临床研究[14]发现，对于可切除的胆道肿瘤，吉西他滨和奥沙利铂联合化疗与未化疗组相比，并未延长生存期，术后辅助化疗并未获益。在争议性较大的BILCAP研究中，ICC亚组43例接受卡培他滨治疗，和对照组相比，5年存活率分别为56%和41%，差异无统计学意义[15]。

鉴于系统化疗效果不尽如人意，目前研究倾向于联合治疗。近年来系统化疗联合局部治疗的临床研究正在逐步开展，部分单臂试验结果令人鼓舞。Edeline等[16]的一项关于放疗栓塞联合系统化疗的Ⅱ期临床研究提示，41例一线局部进展期的ICC病人通过联合治疗，客观缓解率(ORR)高达39%，中位PFS和OS分别为14个月和22个月，并有9例病人实现了降期，8例病人接受了R0切除。

三、局部治疗

鉴于ICC病人中仅有少部分可获得根治性手术切除机会，即使行根治性手术其术后复发率也高达50%～79%[8]，采用局部治疗就成为不可切除ICC病人治疗方式的一个新的替代项。欧洲肝脏病学会推荐局部治疗方式包括消融、介入治疗和放射治疗等[17]，其治疗目的是降低肿瘤负荷、缓解症状、延长生存期。

消融治疗包括射频消融(radiofrequency ablation，RFA)和微波消融。RFA在原发性肝细胞癌中应用广泛，但在ICC中的研究应用较少报道。一项回顾性研究对比RFA和放化疗治疗84例早期ICC的疗效，结果显示RFA治疗组的5年存活率为17.6%，明显优于放化疗组的3.8%，展现了RFA在治疗早期ICC中的有效性[18]。故ICC中国专家共识强调RFA在ICC治疗中的价值，并建议肿瘤直径<5 cm、肿瘤数<3个、不适合肝切除的病人，优先使用RFA[8]。目前关于消融治疗ICC的报道多为单中心回顾性研究，研究结果也不一致，笔者单位也进行了相关尝试，初步结果尚满意，但其确切的疗效仍需多中心大样本临床研究验证。

介入治疗主要包括肝动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、肝动脉栓塞放射治疗以及肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)。考虑到ICC多数为乏血供状态，介入治疗控制ICC病灶的效果原则上较弱，但同时其引起肝衰竭、骨髓抑制等严重不良反应也少。目前介入治疗更多应用于中晚期ICC治疗及高危病人术后辅助治疗，已有的研究结果显示其效果优于支持治疗或者全身化疗。国内一项关于巨块型ICC(最大径≥10 cm)术后采用TACE治疗的回顾性研究，利用倾向性评分匹配分析平衡组间的基线特征，结果显示对于单发伴有血管侵犯或多发的巨块型ICC病人，术后TACE可改善预后[19]。HAIC在晚期ICC中也有一定降期效果，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的一项Ⅱ期临床研究显示，38例无法切除ICC，采用HAIC联合化疗(吉西他滨加奥沙利铂)一线治疗ICC，中位生存期可达25个月，4例病人获得降期，接受手术治疗[20]。但根治性术后的辅助性介入治疗是否真正让病人获益、新辅助介入治疗是否可将不可切除的ICC转化为可切除的ICC等仍存争议。笔者所在中心也尝试对部分ICC病人术后常规进行介入治疗，效果尚待评定。目前业界有很多有识之士在进行介入治疗的相关临床试验，但短期内尚难获得高级别的可信数据，期待这些正在进行的临床试验可以获得可信结果来回答上述争议。

ICC对放射治疗相对不敏感，不可切除的ICC采用放射治疗目的是减轻肿瘤负荷、缓解相关症状。近年来随着立体定向放射治疗等技术的发展，放射治疗也更多地应用于ICC的治疗中。一项多中心单臂Ⅱ期研究采用外照射放疗及大剂量低分割质子治疗等放疗手段联合同步化疗治疗37例局部晚期ICC，2年的局部控制率为94.1%，2年的总体存活率为46.5%[21]。但国内一项基于SEER数据库的倾向性评分匹配研究ICC病人手术治疗与术后联合放疗的疗效对比，结果提示ICC病人手术后辅助放疗相比于手术治疗并不会延长病人生存时间[22]。鉴于目前关于ICC放疗疗效的多中心前瞻性临床研究较少，其联合同步化疗用于晚期ICC临床治疗的确切获益仍存争议[23]。

四、精准靶向治疗

目前针对ICC的药物靶点的研究正方兴未艾。随着二代测序技术的发展及精准治疗理念的普及，ICC的可作用靶点被不断发掘。目前已知在ICC中存在FGFR、IDH1、BRAF等基因突变，其中IDH1在ICC中的突变率可达到14%，FGFR2的突变率为11%～45%[24]。自首个被美国FDA批准用于治疗ICC的靶向药物FGFR受体抑制剂培米加替尼(Pemigatinib)上市以来，分子靶向治疗已成为ICC治疗的新热点。当前对于ICC研究最多的靶点为FGFR融合，最常见融合位点为FGFR2-BICC1[25]。已有多个Ⅰ/Ⅱ期临床试验报告对FGFR2 融合的ICC病人使用FGFR抑制剂，如Pemigatinib、厄达非替尼(Erdafitinib)等能取得一定疗效，其ORR为18.8%～35.5%，平均PFS约为6个月[25-26]。ICC另一种常见的突变为IDH1突变。在一项既往化疗进展的晚期胆管癌Ⅲ期多中心随机双盲试验中，采用针对IDH1的抑制剂Ivosidenib治疗，发现Ivosidenib相比于安慰剂能显著延长PFS(2.7个月比1.4个月，HR=0.37，P<0.01)，但存在腹水等较严重并发症[27]。

五、免疫治疗

近年来，以程序性死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在多种肿瘤中取得较好的疗效，美国FDA批准了至少10个PD-1抑制剂和3个PD-L1抑制剂上市以治疗多种肿瘤[28]。目前已发现约30%的ICC中存在PD-L1表达[29]，但在针对ICC的单药免疫治疗临床试验中发现疗效较差[30-31]。

由于ICC免疫治疗单药疗效差，目前ICC免疫治疗策略倾向于采用联合治疗，包括联合化疗、放疗、靶向治疗、其他类型免疫检查点抑制剂如CTLA-4等[28]。目前已开展多个关于免疫治疗联合其他治疗的临床试验，目前已被美国FDA批准的联合治疗方案仅限于免疫联合化疗、抗血管生成抑制剂及CTLA-4。一项韩国的多队列、开放标签的单中心Ⅱ期临床研究中，采用GC方案联合免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗±Tremelimumab治疗不可切除或复发胆管癌病人，结果提示度伐利尤单抗联合GC方案可取得中位PFS 11.0个月，中位OS 18.1个月的较好疗效[32]。而基于此研究结果的全球首个Ⅲ期随机双盲度伐利尤单抗联合GC方案一线治疗晚期胆道癌的临床研究TOPAZ-1也正在进行中，阶段性试验数据提示疗效尚可。当前关于ICC的免疫治疗及免疫联合治疗方案多为小样本及个案报道，缺乏大样本、高质量的前瞻性随机对照研究以证实。而如何选择不同种类的免疫检查点抑制剂、免疫检查点抑制剂的疗程、采用何种联合治疗方式、免疫检查点抑制是否可以作为ICC术后的常规辅助治疗仍存在争议，而免疫检查点抑制治疗带来的各种相关不良反应也随着近几年较多应用而引起业界重视。

综上，当前ICC发病率有上升趋势，尽管外科根治性手术切除依然是ICC获得治愈的唯一方式，但术后疗效依然较差。随着近年来对ICC分子发病机制的深入研究和治疗理念的进步，以外科手术为基石的综合治疗模式已逐步深入人心，并取得了一定的疗效和进步，但仍存诸多争议，包括外科R0切除术的定义、是否术中常规清扫淋巴结、晚期ICC综合治疗方案的选择及转化治疗后手术时机的抉择，术后是否常规应用辅助治疗及辅助治疗方案等。上述争议仍需多中心、大样本、前瞻性的临床研究来解决。应该强调的是无论采用哪种综合治疗方案，结合病人具体病情进行个体化的治疗，让病人真正获益是唯一方向。

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