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Leber 遗传性视神经病变中西医研究进展

2022-11-21王茜鞠援李晓明

中国实用医药 2022年20期
关键词:眼病线粒体位点

王茜 鞠援 李晓明

Leber 遗传性视神经病变(Leber hereditary optic neuropathy,LHON) 是一种由线粒体脱氧核糖核酸(mitochondrial DNA,mtDNA)突变导致的以双眼视力无痛性进行性下降为主要临床表现的母系遗传疾病,青壮年男性易感[1]。本文就LHON 的临床表现、发病机制、临床诊断及中西医治疗等相关研究进行综述。

1 临床表现

LHON 主要于青壮年时期发病,临床上也见于10 岁之前和50 岁之后发病者,发病年龄跨度大[2]。LHON 以急性或亚急性双眼同时或先后无痛性视力下降为特点,平均最佳矫正视力差,集中在0.1~眼前指数[3]。瞳孔对光反射常保留,但当单眼发病或双眼视力下降程度不一致时可存在相对性瞳孔传入障碍[4]。眼底视盘早期正常或毛细血管迂曲扩张出现假性视盘水肿,晚期视盘苍白,以颞侧为主。荧光素眼底血管造影术检查(FFA)示病变区无荧光素渗漏。多伴中心或旁中心视野暗点及色觉(常为红绿色)障碍。视觉诱发电位P100 潜伏期延迟,振幅降低。该病有时合并中枢神经系统其他部分受累,称Leber plus 综合征[5]。

2 流行性病学

不同种族之间LHON 的患病率和发病率可能存在差异[6,7],我国河北邢台地区的发病率估计最低为1.09/100000[8],男女患者比例为3∶1,5 岁以下和45 岁以上的男女比例则转换约为1∶1,考虑可能与雌激素循环水平有关[9],不同突变类型的男女比例及不同种族间的男女比例可能存在差异[10]。

3 发病机制

3.1病理生理机制 mtDNA 是细胞的能量提供中心,尤其是通过电子传递及氧化磷酸化系统(即呼吸链),以三磷酸腺苷(ATP)的形式产能。mtDNA 突变是LHON 的主要分子基础,3 个原发突变基因均位于电子呼吸链复合体Ⅰ亚单位的编码基因上,主要造成酶复合物Ⅰ活性降低,导致视网膜神经节细胞(RGCs)内的ATP 的产生减少,并有协同其他修饰基因(包括mtDNA单体型、继发性突变、核修饰基因及环境因素等)导致氧化磷酸化发生缺陷,产生大量活性氧类物质,诱导视网膜神经节细胞凋亡。然后死去的视网膜神经节细胞无法向大脑发送视觉信号,从而导致输出处理不当,导致失明和严重的视觉损伤[7]。

3.2致病基因 目前己发现LHON 相关的mtDNA突变有60 余个[11],研究认为90%~95%的LHON 主要 由ND4 G11778A、ND1 G3460A 和ND6 T14484C 3个原发突变位点引起[12],其中m.11778G>A在我国患者中占90.2%~92.8%[13];而m.3460G>A和m.14484T>C所占比例较少,分别为1.1%~1.7% 和6.8%~8.7%[14,15],在我国LHON 患者中发现m.3635G>A的患病率与m.3460G>A 的患病率接近[16],占比为0.84%(9/1070)[17]。目前在中国人群中与LHON 发病有关的继发性突变有MT-ND1 m.3394T>C、m.3866T>C;MT-ND4L m.10680G>A ;MT-ND4m.11696G>A ;MT-ND5 m.12338T>C ;MT-ND6 m.14502T>C、m.14459G>A;tRNAMet4435A>G;tRNAGlu14693A>G 和tRNAThr15951A>G 等[18-20]。研究发现线粒体单倍型如M10a 在m.14484T>C 患者中的比例和平均外显率明显高于其他单体型家系[21]。携带m.3635G>A 和YARS2 p.191Gly>Val 突变的中国家系中LHON 的外显率显著高于仅携带m.3635G>A 突变的家系[22]。携带突变位点个体的外显机制还有待进一步探索研究。

4 临床诊断

LHON 临床诊断需结合患者的临床表现、家族史、眼科检查及基因诊断等。其临床诊断标准为:①双眼同时或先后发生无痛性急性或亚急性视力下降;②急性期视盘充血,周围毛细血管扩张、迂曲,神经纤维层肿胀;晚期视神经萎缩,以颞侧显著;③常见视野缺损类型为中心或旁中心暗点;④视觉诱发电位振幅和峰潜时异常;⑤母系成员有发病或携带者家族史,mtDNA 检测确定突变位点存在;⑥CT 或磁共振成像(MRI)排除颅内肿物及中枢神经系统其他疾病;⑦排除中毒性、压迫性及营养代谢性视神经病变及非器质性视觉障碍。临床还需考虑是否合并Stargardt 病、青光眼等引起视功能损害的其他眼病,并需与视神经炎、常染色体显性遗传性视神经萎缩等相鉴别[5]。基因诊断:主要包括发现mtDNA 靶向测序,多基因包或mtDNA 全测序。外周血mtDNA 致病性突变是本病确诊标准。

5 西医治疗

本病目前暂无特效治疗手段,成功率有限,早期对症治疗、戒烟酒及心理支持可能有助于改善患者视功能。临床治疗方法主要包括直接增强线粒体功能和阻止氧化损伤。现有研究只有少数药物被证实有效[23-25]。艾地苯醌是一种短链泛醌,目前国外经临床试验证实其为有效的治疗药物,具有抗氧化作用,并可将线粒体电子直接携带到线粒体复合体Ⅲ,促进胞内ATP的产生,进而激活视网膜神经节细胞以促进视力恢复[26]。艾地苯醌治疗促进LHON 患者的视敏度恢复,但这取决于早期启动治疗时间以及首次给药时已受累的视网膜神经节细胞数量[27,28]。建议对于LHON 发病1 年内的患者,口服艾地苯醌药物治疗对患者视功能提高有益[29]。另有EPI-743 和MTP-131(elamipretide,心磷脂过氧化物酶抑制剂和线粒体靶向肽)被证实可改善线粒体能量代谢,治疗目前尚处于临床研究阶段[30]。

基因治疗是近年来国内外探索的另一种LHON治疗方法,利用腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)作为载体将正常野生型基因替换缺陷基因,通过其编码的产物进入线粒体实现基因重建[31]。Wan等[32]对9 例G11778A 突变的LHON 患者进行玻璃体注射rAAV2-ND4 临床试验,随访9 个月中6 例患者注射眼视力有所提高,视野和视觉诱发电位改善,视网膜神经纤维层未见明显改变。近几年陆续有研究证实单次玻璃体注射治疗G11778A 突变LHON 的有效性[33,34]。现有研究报道尚未出现基因治疗严重不良事件[35,36]。但目前临床试验LHON 的基因治疗集中于G11778A 突变,样本量均较小,视力提高的程度有限,而G11778A 突变4%~25%的自发缓解恢复率[37],临床试验也有视力未提高[38],二次注射后的视功能下降的情况[39],对此治疗应谨慎看待。长期安全性和有效性有待继续观察,临床也尚未有对G11778A 以外突变类型的基因治疗基础研究[40-45]。

6 中医认识

LHON 是近年随着现代医学诊疗水平、基因检测手段的发展逐步明确的,中医眼科文献并无LHON 相关的或类似LHON 的疾病记载,亦无遗传性的内障眼病的相关病名。LHON 属于视神经疾病,结合其临床表现,目前将其纳入青盲范畴。

6.1中医病名 青盲病名首见于《神农本草经》,是指眼外观端号,瞳神没有翳障,视力缓慢下降,甚不能视物的眼病。《诸病源候论·目病诸候》指出:“青盲,外眼显示无异常,瞳子黑白分明,直不见物耳”。指出青盲影响视力但外观无改变。《眼科金镜·刘氏眼科金镜卷之二内障正宗》描述“青盲症之起,不痛不痒,不红不肿,瞳神不大不小,并无别之颜色,俨然与好眼一般,只是不能睹物”。对青盲的临床表现及伴随症状均作相关描述。可见当时已认识到青盲是慢性进展眼病。从早期视力下降,色觉障碍,视野暗点到晚期视野大片缺损直至失明。

6.2病因病机 根据古籍记载,发现青盲的致病与肝肾等脏腑、气血及情志密切相关。《诸病源候论·目病诸候》认为其病因为“脏腑气血不荣于睛”,青盲的发生与气血有着密切联系。《证治准绳·杂病·七窍门》论述其“乃玄府幽遂之源,郁遏不得发此灵明耳”,认为其病因系目系失养,神光不明,总结青盲病因为:“一曰神失,二曰胆涩”。《审视瑶函·青盲症》认为“病于阳伤者,缘忿怒暴悖,恣酒嗜辛,好燥腻,及久患热病痰火人得之,则烦燥秘渴,病于阴伤者,多色欲悲伤,思竭哭泣太频之故;伤于神者,因思虑太过,用心罔极,忧伤至甚。元虚水少之人,眩晕发而盲瞀不见。能保养者,治之自愈,病后不能养者,成痼疾”。《一草亭目科全书·内障治法》中记载分析了肝肾与眼病的关系:“瞳神肾属,又通胆腑……惟此肾经,所谓乙癸同源之义也。夫人……肝通眼窍,眼斯病矣……瞳神受疾。内障者,血少神劳,肾虚也”。

病因病机归纳总结为:先天禀赋不足或劳伤久病,致肝肾亏损,精虚血少,或失血过多,气血不足,目失荣养;或情志不畅,肝气不舒,气滞络阻,目窍郁闭;或因热病日久,余热未尽,肝风未息,风热客于筋骨脉络,玄府闭塞,气血出入升降之路不通,目窍失荣;头目撞击,经络受损,或肿物压迫,气滞血瘀等造成目系脉络瘀阻而失养。

6.3辨证论治 不同医家对本病辨证分型各有所论,其中以肝肾亏虚、肝气郁结、气血两虚、气滞血瘀为主。王慧博[46]总结韦老对LHON 疾病的中医治疗经验,其中韦老将青盲分型归纳为虚实两大类,其中虚证类以肝肾阴虚、脾虚气弱、脾肾阳虚及营血不足型为主;实证类以肝经风热、肝气郁结、气血郁滞型最为常见,总结青盲总的治则是“滋补肝肾”、“益气升阳”、“疏肝解郁”、“养血活血”,其治疗11778 位点突变有效率达28.3%,明显高于文献报道的该位点突变患者3%~8%的自然恢复率。张彬等[47]总结庞老治疗青盲经验,庞老提出“目病多郁论”,将本病分为5 型:肝郁损气、肝经郁结、肝郁少津、肾虚肝郁与心脾两虚,分别采用益气舒肝、疏肝解郁、解郁生津、益肾疏肝与补益心脾。张铭连等[48]提出LHON 从肝论治的重要性,按中医辨证论治总结为早期肝经郁热型,采用自拟方银公逍遥散;中晚期肝郁肾虚型,方用舒肝解郁益阴汤;病至晚期肝肾阴虚型,方用明目地黄汤(《审视瑶函》)加味,治疗前后视力略有改善。孙艳红等[49]对LHON 进行中医体质学研究,发现阴虚质、气郁质与LHON 发病密切相关。李成武等[50]应用五子衍宗汤治疗LHON,治疗组视力、视野及视觉诱发电位存在有一定改善。

目前LHON 除上述中药治疗外,临床也有不少学者应用针灸治疗。王臻等[51]运用眼针、头针配合体针治疗1 例LHON 患者,治疗5 个疗程后患者双眼眼前异物感消失,视力维持稳定,视野缺损范围未见扩大。周美玲等[52]对2 例LHON 患者以眼周穴为主,并结合调神及肝胆肾经相关穴位针刺治疗,治疗6 个月患者双眼视力明显增强。陈欣等[53]运用韦氏三联九针用于治疗LHON,结果显示韦氏三联九针针刺治疗在改善LHON 患者的视力、视野、电生理结果中可能存在一定意义,但仍需进一步试验证实。

7 讨论

LHON 者多以单眼或双眼明显视力下降就诊,而视力明显下降是诸多眼病的共同临床特征之一。对于双眼突发视力下降的青少年患者,在排除其他导致视力下降常见眼病,如圆锥角膜、视神经炎等,且患者瞳孔对光反射正常、双眼视盘轻微充血、双眼视野中心暗点时,需要考虑LHON 的可能。LHON 的mtDNA 突变检测,建议除了常见突变位点检测,其他确切致病基因位点也进行检测,避免遗漏。对于部分LHON 患者发病早期,行艾地苯醌等药物综合治疗,视功能可能会有所改善。目前LHON 基因治疗临床试验的初步结果给LHON 患者带来了希望,下一步还需足够多的基础研究和临床实践为LHON 患者提供更加有效和安全的治疗。祖国医学在眼病治疗中有不可替代的优势,或可为LHON 的治疗提供新的思路,但目前临床上暂缺乏大样本、多中心数据观察中医治疗LHON 疗效的研究,并且其作用机理仍需更多的实验研究阐明。对本病的治疗应当更好地发挥中西医结合治疗的优势,为LHON 寻求一种相对规范有效的治疗手段,使更多患者恢复视力,重新拥有明亮的人生。

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