综合医院活动性肺结核的早期筛查策略

何燕超 揭志军

结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性感染性疾病，主要感染肺部，称为肺结核。肺结核发病的自然病程需经历结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)、初发肺结核、亚临床肺结核、活动性肺结核(active pulmonary tuberculosis，APTB)等阶段，这个过程可能需要经历数年时间，亦可以在短期内发病，结核分枝杆菌也可以在人的一生中持续感染而不发病[1-2]。

APTB患者多数可以通过呼吸道排菌，造成疾病传播。自20世纪抗结核药物问世以来，结核病在世界范围内的发病率逐渐下降，但耐药结核病的出现导致结核病发病率的下降程度远未达到预期。2021年世界卫生组织统计报告显示，全世界新发结核病患者约为987万例，结核病发病率约为127/10万，由于我国人口基数大，目前仍是全球22个结核病高负担国家之一[3]。近几年，由于我国对公共卫生的持续关注与资源投入不断加大，结核病疫情呈逐年下降趋势，2020年我国统计肺结核发病率约为48/10万，但新疆和西藏肺结核发病率仍高于100/10万，其中西藏达到150/10万[4]。我国结核病的防控形势不容乐观，而筛查APTB患者是防控结核病的关键。综合医院是发现肺结核患者的“哨点”，对综合医院就诊患者进行APTB的筛查具有重要意义。笔者探讨了综合医院门诊和住院患者APTB发病情况及筛查策略，以期为综合医院肺结核的早期筛查提供帮助。

综合医院APTB早期筛查方法

一、APTB临床筛查方法

APTB定义为具有肺结核相关的临床症状和体征，经结核分枝杆菌病原学、影像学、病理学等检查证实有活动性依据的肺结核。《WS 288—2017肺结核诊断》将肺结核分为原发性肺结核、血行播散性肺结核、继发性肺结核、气管支气管结核、结核性胸膜炎5种类型[5]。肺结核多为亚急性或慢性起病，在潜伏期及初发肺结核阶段症状并不明显，随着病情发展，可出现各种临床症状，易于与其他疾病混淆[6-7]，多在综合医院就诊时通过胸部CT或X线检查后被偶然发现。

胸部X线摄片(简称“胸片”)和胸部CT扫描依然是综合医院发现APTB的主要途径，并作为APTB诊断的主要参考指标[5]。胸部CT扫描与诊断肺结核较胸片更为敏感。在一项研究中，高分辨率CT发现肺结核的敏感度为96%，而胸片仅为48%，胸部CT对淋巴结结核、早期胸膜病变、早期沿支气管播散的结核病、急性粟粒性肺结核等的诊断具有优势[8-10]。胸片的缺点是清晰度低，在评估下叶及心影后病变中的敏感度不如胸部CT，但在中叶和下叶为主的病变中细菌性感染更为多见[8]。也有研究认为，受真实治疗、过度治疗和CT辐射剂量大等负面因素的影响，CT检查相对于胸片的获益是不明确的[11]。

在以人群为基础的流行病学调查中，经典症状筛查(咳嗽、咳痰>2周)的敏感度通常<50%[5-7]。虽然临床症状筛查的敏感度并不高，但其实施简单易识别，可作为肺结核高负担低卫生条件区域筛查的重要方式，国外有针对此类区域的研究，发现慢性咳嗽患者中APTB占比超过10%[12]。

二、APTB病原学筛查方法

痰涂片抗酸染色是APTB筛查的主要手段之一，因成本低廉、技术要求低，被各级医院广泛应用。然而，一些其他病原体亦具有类似的抗酸性，其中非结核分枝杆菌因形态类似，较难与其鉴别，因此在非结核分枝杆菌感染高发地区需要结合其他检查，或进一步行菌种鉴定。直接涂片法通过挑取痰液中可疑部分(约0.05 ml)进行染色，阳性率受痰液带菌量及取样点位影响较大，而离心沉淀集菌涂片法可通过离心，将结核分枝杆菌集中于沉淀物中，显著降低上述因素的影响，提高涂片阳性率[5,13]。

分枝杆菌培养及菌种鉴定是确诊结核病的金标准。其原理是根据结核分枝杆菌细胞壁具有耐酸碱性的特点，将标本经过碱性消化液处理后分离出分枝杆菌，接种于酸性培养基中。比较常用的培养方法为改良罗氏培养法，通过观察分枝杆菌的菌落形态判读结果。本方法培养时间较长，接种第3天和第7天观察培养情况，此后每周观察一次，阳性即可出具报告，如为阴性需培养至第8周末[5,13]。近年来，液体培养方法逐渐开展使用，其具有培养速度快、敏感度及特异度高等特点，如全自动BACTEC MGIT 960液体培养系统，但其设备价格较为昂贵，较难在医疗单位广泛使用[14-15]。

结核分枝杆菌PCR技术也已在部分综合医院开展，但是传统PCR技术诊断肺结核还存在争议，多种情况均会限制其应用，包括外来结核分枝杆菌污染造成的假阳性反应；标本存在PCR抑制物造成假阴性；难以区分扩增DNA来源于活细菌还是死细菌，不能用于评估治疗疗效；重复性差等[16]。近年来，随着生物技术的进步，新的分子生物学检测方法显著改善了上述问题。基因扩增检测技术(GeneXpert MTB/RIF系统；简称GeneXpert)逐步在综合医院推广使用，这种简单易行的核酸扩增检测方法已经彻底改变了肺结核的筛查及诊断方式，相对于传统病原学检测方法，它具有检测速度快和精度高(结核分枝杆菌数>130个/ml即可测出阳性结果)等优势，另外可检测利福平耐药基因的表达，可用于耐药肺结核的检测[17]。它也被用于胸膜、腹膜、脑脊液、心包和滑膜液样本的检测，从而提高肺外结核的诊断水平[17-18]。GeneXpert系统存在一个封闭的、完全自动化的盒式系统，其以rpoB基因81 bp片段为目标，用于鉴定结核分枝杆菌，随后在该区域检测利福平耐药性突变。有研究显示，GeneXpert检测对诊断肺结核的总体敏感度为88%，对涂片和培养阳性患者的综合敏感度为98%；对涂片阴性患者的综合敏感度为68%[17,19]。另外，一些基因测序、波谱技术、基因芯片等自动化分析可以在单个标本中鉴定病原菌，但成本高昂，技术要求高，目前仅用于研究工作[16]。

门诊APTB的筛查

一、可参考的筛查方案

在国内，综合医院是发现肺结核的“哨点”，而门诊作为综合医院患者首诊部门，筛查APTB的意义重大。目前开展的APTB筛查方式分为“主动”和“被动”两种，前者首先要确定需要筛查人群(number needed to screen，NNS)，然后进行系统性筛查，后者始于APTB患者，然后精准筛查与其密切接触的人员[20]。被动筛查在综合医院同样适用，而主动筛查的方式对于综合医院来说，如何确定NNS，需要进一步讨论。

目前，关于门诊APTB患者筛查的研究较少，国内无相关研究，但在“十二五”国家科技重大专项中，关于“结核病流行与干预模式研究”的课题可供参考[21]。该研究针对“五类重点人群”，包括既往结核病患者、APTB密切接触者、糖尿病患者、HIV/AIDS患者和65岁以上老年人，在多个省份的10个乡镇和17个社区开展了连续3年的系统性筛查研究，先以问卷的形式进行疑似肺结核症状调查和胸片筛查，对于疑似肺结核症状或胸片提示APTB的人进一步做“三涂一培”。首年确定APTB患病率为746.2/10万，经过3年筛查后，APTB患病率下降32.3%，每年递降率为17.7%。这说明了筛查的重要性，可以有效降低肺结核的患病率。

非洲西部加纳共和国一家医院进行了一项为期3年的回顾性研究[22]，在门诊采用两种方法确定NNS，第一种方法是咳嗽>2周伴或不伴其他肺结核症状，第二种方法是咳嗽>1 d同时伴有发热或体质量减轻、盗汗中的一种症状。这项研究共回顾了超过200万例患者，符合前一种方法的筛查人数较后一种方法少，分别为0.63%和0.82%，但痰检阳性率高，为9.4%和8.0%。后一种方法筛查阳性率高于前一种，为82.7/10万和92.7/10万。进一步的研究发现，后一种方案筛查在糖尿病门诊、结核病密切接触门诊、HIV门诊筛查阳性率明显上升，分别为364/10万、693/10万和995/10万。以上结果表明，咳嗽>1 d联合结核中毒症状方案筛查阳性率优于咳嗽>2周方案，并且糖尿病患者、APTB密切接触者、HIV携带者是需要重点关注的筛查对象。

二、门诊APTB筛查策略

综合医院门诊部患者流动量大，一般年门诊量可达数十万甚至数百万人次。APTB筛查属于医疗健康之外的服务，需考虑成本和可行性。世界卫生组织“终止结核病策略”指出，针对APTB密切接触者及其他高危人群开展系统性筛查是其关键，对APTB密切接触者、HIV感染和矽肺患者筛查做出强烈推荐，对既往结核病患者和糖尿病患者筛查做出一般推荐。另外，对患病率高于1%区域的人群进行主动筛查做出推荐[3,23]。我国对筛查对象提出了“五类重点人群”的概念[24]。从上述研究来看，高危人群联合疑似肺结核症状是相对可靠、可行的确定NNS的手段。上文中“结核病流行与干预模式研究”除了通过将疑似肺结核症状纳入NNS外，也通过胸片筛查纳入NSS[21]。然而，对门诊患者常规做胸片筛查可行性较差，成本亦较高。关于高危人群的定义，国内外存在一些差异，对于糖尿病患者、HIV/AIDS患者、既往结核病患者或密切接触人群已经达成共识；而其他的一些脆弱群体，如尘肺患者、孤寡老年人、既往监狱服刑者、酗酒者、吸毒者和免疫功能低下人群是否需要进行门诊筛查仍有待进一步研究[17-18, 25-26]。如何定义疑似肺结核症状以便有利于筛查，前文非洲的研究给出了两种方案，虽然咳嗽>1 d方案APTB阳性率更高，但是涂阳患者阳性率反而降低，以控制APTB传播为目的进行筛查，咳嗽>2周的方案效价比可能更高。

综合医院住院患者早期APTB的筛查

一、综合医院住院患者APTB筛查的研究

一方面，APTB患者早期可无症状或症状较轻，患者可能由于合并基础疾病因症入院；另一方面，未确诊的APTB患者也可能因为呼吸系统受累入住呼吸科病房。国内外关于住院患者APTB发病情况亦有一些研究。王艳等[27]在深圳某综合医院呼吸科病房进行一项为期3年的前瞻性研究，研究对象为非已知APTB患者中有疑似肺结核症状或临床不能排除肺结核的住院患者，共纳入342例，通过采集标本进行涂片、培养、GeneXpert等病原学检测，共73例(21.3%)为阳性，其中，涂片阳性21例，培养阳性52例，GeneXpert阳性54例，涂片+培养阳性53例，涂片+GeneXpert阳性58例，培养+GeneXpert阳性73例。埃塞俄比亚一家医院进行了一项横断面APTB筛查研究，针对2015年6—8月收入病房的患者进行痰涂片和GeneXpert检测，共计筛查300例患者，发现10例(3.33%)痰样本GeneXpert阳性，4例涂片阳性，涂片阳性患者GeneXpert均为阳性。在10例APTB患者中，1例合并糖尿病，4例合并HIV感染[28]。另外，国内关于住院患者APTB合并症的情况也有相关研究。Kang等[29]回顾了中国15个省份的21家医院2011—2017年住院APTB患者的资料，约30万例，评估他们的合并疾病，前5位依次为肺炎(41.41%)、肝功能异常(17.81%)、糖尿病(11.03%)、血液系统疾病(9.02%)、营养不良(8.68%)，其他包括呼吸衰竭(3.73%)、肺气肿(3.47%)、肺源性心脏病(2.59%)、气胸(1.65%)、肺癌(1.8%)、肺间质纤维化(1.51%)、肺曲霉菌病(0.44%)等，均为呼吸系统疾病。从上述研究中看，住院患者合并APTB的风险高，而呼吸科病房是APTB患者的重灾区，需要尽早进行筛查，实现发现关口前移。

二、住院患者APTB的筛查策略与方法

从上述研究可见，住院部患者体量相对门诊小，但APTB患病率明显高于门诊。王艳等[27]研究即通过胸片、胸部CT或气管镜除外了疑似肺结核患者，通过疑似肺结核症状确定NNS，筛查呼吸科病房阳性率仍高达21.3%。埃塞俄比亚的研究筛查全院住院患者阳性率达3.3%。国内关于APTB合并症的研究也发现，APTB患者合并呼吸系统疾病最多。由此可见，住院患者可能需要更为激进的NNS设定，高危人群、疑似肺结核症状或X线筛查阳性等，是否仅需符合其中部分即进行筛查，需要进一步的研究论证。

总 结

中国是结核病负担较重的国家，虽然近3年发病率有所下降，但LTBI数量众多，结核病的防控工作不容松懈。近期国内学者通过多中心的调查数据结合空间统计模型估算全国5岁以上人群LTBI占全人群比例的中位数为18.08%，15岁以上人群LTBI占全人群比例的中位数为20.34%，并且15岁以上人群，随着年龄的增长，LTBI比例也相应增加[30]。综合医院是防治肺结核的重要机构，是发现APTB的“哨点”，有必要对综合医院患者进行早期的肺结核筛查。笔者介绍了肺结核的筛查方法，评估了不同筛查方法的优劣性，也为后续综合医院APTB筛查做出了铺垫。

总体来说，综合医院筛查分为门诊和住院APTB早期筛查，筛查策略存在差异。门诊筛查侧重考虑可行性和成本，高危人群联合疑似肺结核症状是确定NNS的策略，如何设定高危人群和肺结核症状需要进一步研究。病房筛查侧重发现关口前移，需要更为积极的NNS设定，也需要进一步的研究来探索。另外，关于具体的APTB筛查方法，联合多种结核分枝杆菌检测方法要明显优于单一检测方法。GeneXpert相较于传统痰涂片及培养方法能够显示出优异的应用价值，但其检测成本偏高，具体检测方法需要因地制宜，选择最适合的方法。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献何燕超：文献检索及论文撰写；揭志军：论文立题及审校