慢性髓系白血病与结核病共病研究进展

刘玉坤 郭智

慢性髓系白血病(CML)是一种慢性髓系增殖性肿瘤，粒细胞的无分化增殖抑制正常造血导致一系列临床表现。在许多发展中国家和部分发达国家，结核病仍是一种高度流行的疾病，尤其是合并糖尿病、恶性肿瘤、艾滋病病毒感染和使用免疫抑制剂的患者，发病率明显升高。此外，不良的社会经济环境也与其发病率相关。目前，对结核病的治疗仍以化学药物治疗为主，抗结核药物可通过改变肝酶代谢影响其他药物的药代动力学。因此，对于CML合并结核病患者的治疗仍然存在很多困难。

一、CML概况

CML是一种后天产生的造血干细胞病变性疾病，是由于费城染色体遗传畸变引起的。它的发生是由于9号和22号染色体之间的相互易位，在分子生物学水平导致BCR/ABL融合基因的形成，该基因编码的蛋白产物具有酪氨酸激酶特性，这是导致CML发生的本质原因[1]。正因为如此，通过酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗能使该疾病达到缓解，甚至达到功能性治愈。尽管异基因造血干细胞移植是目前唯一被证实的能根治CML的手段，但由于相当高的移植相关病亡率，对于绝大部分患者来说，TKI是被国内外CML指南批准的治疗慢性和加速期CML的首选药物[2]，TKI治疗包括一系列药物，其中伊马替尼作为CML患者的一线TKI已经使用了10余年，二线TKI治疗药物包括达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼。三线TKI治疗药物普纳替尼、奥雷巴替尼已用于T315I基因突变的耐药CML患者[3]。

二、结核病与血液肿瘤

结核病是世界上最常见的传染性疾病之一，也是单一病原体导致死亡人数最多的感染性疾病，并非所有人都会因为感染结核分枝杆菌而患病，但是免疫功能低下的患者，如恶性肿瘤、艾滋病病毒感染、糖尿病、酗酒和终末期肾病(ESRD)的患者，感染结核分枝杆菌后发病率骤增，这些患者发生播散性结核病的风险更高，并且病亡率显著增加[4-5]。因为这类患者可能出现不典型的结核病症状，因此需要对这类患者提高警惕，早期充分的筛查和及时的治疗十分重要[6]。

结核病包括活动性结核病和结核分枝杆菌潜伏感染的再激活，目前结核病在恶性肿瘤中的发病率不断上升。据报道，恶性肿瘤患者合并结核病的患病率约为普通人群的9倍，其中白血病最为常见[7]。Al-Anazi等[8]研究了477例不同类型的恶性血液病患者合并结核病的患病情况，有18例血液系统疾病和造血干细胞移植患者发生结核病，导致患病的主要相关因素是：原发血液疾病导致免疫力下降、年龄超过50岁，以及接受化放疗及激素治疗。结核病主要发生的部位是肺部，其中16例患者接受系统性抗结核治疗后15例得到有效控制。Chen等[9]总结了2984例不同类型恶性血液病患者合并活动性结核病的患病情况，其中急性髓系白血病(AML)1011例、骨髓增生异常综合征和重型再生障碍性贫血265例、急性淋巴细胞白血病276例、多发性骨髓瘤307例、淋巴瘤956例、CML和慢性淋巴细胞白血病169例。AML和CML作为常见的恶性血液病，结核病发病率较高，可能与这类患者的结核分枝杆菌潜伏感染的再激活相关[10]。

Lui等[11]进行的一项超过14年的大型回顾性队列研究，强调了CML患者中结核病的发病率。在这项研究中，1082例来自中国台湾健康保险数据库的CML患者与10 820 名非CML人群队列进行匹配。两组人群均出现活动性结核病患者，CML患者并发结核病风险显著增加。作者认为，免疫功能缺陷状态下发生结核病的风险更高，尤其是进行了造血干细胞移植的CML患者，因为其损伤了细胞及体液免疫。即使没有进行造血干细胞移植，与普通人群相比，CML患者发生结核病的风险也更高。在研究期间，他们发现CML患者中结核病发病率的增加与TKI治疗没有关联，但合并结核病增加了CML患者的病亡率。该研究的结论认为，伊马替尼治疗期间CML患者的结核病发病率增加，可能是由于T淋巴细胞信号转导受损导致宿主对结核分枝杆菌感染的易感性增加。CML患者存在一种免疫缺陷状态，主要是由于骨髓源性抑制细胞导致的，骨髓源性抑制细胞能干扰先天和后天性免疫。目前已广泛认为特定基因异常导致受体、酶、细胞及亚细胞水平的失调，影响T细胞的激活、增殖和成熟。在使用伊马替尼治疗期间，CML患者发生结核病风险增加，可能的原因包括CML患者自身的状况或TKI治疗后导致患者处于免疫抑制的状态。

三、CML与抗结核治疗

由于抗结核药物和TKI治疗之间的药物相互作用，CML患者合并结核病时结核病的治疗是一个难题，需要有可行的管理建议以降低CML合并结核病患者的发病率和病亡率。一线抗结核药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。如出现耐药性或严重药物不良反应，建议采用二线抗结核药物治疗。由于抗结核药物具有包括肝毒性、视神经炎、色/视觉受损、周围神经病变和胃肠道紊乱等潜在的不良反应，用药期间需要密切监测[12-13]。此外，已知某些抗结核药物与其他作用于肝脏细胞色素P450酶的药物同时使用时，会相互干扰其在肝脏的代谢进而影响生物利用度[14]。这也见于使用抗结核药物治疗CML合并结核病，同时也在使用TKI进行治疗的患者[15]。

有研究表明，伊马替尼治疗可导致低γ球蛋白血症状态，亦有少数实验室研究表明，TKI特别是伊马替尼和达沙替尼，可损伤体外T淋巴细胞的活化和增殖，此外，伊马替尼可引起淋巴细胞减少，而达沙替尼抑制T淋巴细胞的增殖和活化，尼洛替尼抑制CD8+T淋巴细胞的功能。研究认为，T淋巴细胞信号受损与伊马替尼治疗相关，从而导致宿主对结核分枝杆菌、乙型肝炎病毒和水痘-带状疱疹病毒感染的易感性增加。这些研究均表明，通过TKI治疗，特别是伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼治疗CML，影响了CML相关的免疫抑制状态[16]。然而，关于TKI对免疫其他方面影响的证据仍不清楚，需要进一步研究。

众所周知，社会经济状况、吸烟史、BCR/ABL基因的定量分析以及患者的工作状态对评估结核病的风险很重要。Ghadyalpatil等[17]对1100例CML患者进行了一项前瞻性队列研究。他们分析了一组曾经患过结核病的人群的数据，并跟踪他们，以研究活动性结核病的发展，作为这项研究的主要结果。共有21例有结核病患病史(包括肺内和肺外结核)的患者，在中位随访期间(49个月)，3例接受伊马替尼治疗的患者发生活动性结核病，但没有报告结核病再激活患者。从开始接受伊马替尼治疗时，结核病的平均持续时间为17个月。这项研究提出了伊马替尼治疗导致结核病患者细胞介导免疫失调的可能性。随后，由于利福平(CYP450酶的有效诱导剂)的相互作用，患者在服用抗结核药物治疗6个月时，增加伊马替尼的服用剂量，在随访期间未报告不良反应事件。

Bhuiyan等[18]研究分析了CML患者结核病发病率增加的相关因素，30例接受伊马替尼治疗的CML患者被随访超过1年，追踪结核病的发病情况。3例患者发生了肺结核，而1例患者发生脊柱结核。这些发现基于伊马替尼介导的T淋巴细胞受体信号转导对抗原的破坏，导致T淋巴细胞介导免疫缺陷，由此增加了感染结核分枝杆菌、乙型肝炎病毒和水痘-带状疱疹病毒的风险。Bhatnagar等[19]研究认为，基于利福平的抗结核治疗可导致CML患者达沙替尼或伊马替尼血浆浓度下降。因此，CML患者合并结核病时需采用不同的治疗策略，在使用利福平抗结核治疗时伊马替尼剂量递增，直到这些患者出现分子生物学缓解。另一种较好的治疗选择是，不使用利福平，采用异烟肼、莫西沙星、乙胺丁醇和吡嗪酰胺治疗这类患者。然而，在缺乏有效指南的情况下，这些报道均是基于部分患者反映的共同的治疗经验。另一项对14名健康受试者进行的单中心单设计序列研究，观察利福平和伊马替尼同时用药时的药代动力学研究结果。同时给予CYP3A诱导剂和伊马替尼，发现血浆伊马替尼浓度会降低。因此，当CML患者使用达沙替尼或伊马替尼治疗时，建议使用非利福平为主的抗结核药物，如氟喹诺酮类药物，避免与伊马替尼有过多的相互作用。另一种方式是增加TKI剂量(例如较基线增加50%)或切换到具有更好耐受性和无明显相互作用的TKI类药物，以实现达到分子生物学缓解的目的[20]。

四、CML合并结核分枝杆菌感染的思考

在血液系统恶性肿瘤患者中，结核分枝杆菌感染发生率高于一般人群，而且大多数患者存在肺外结核或不典型结核特征。需要强调的是，恰当的处理CML患者的结核病是成功治疗CML患者的重要因素，遗憾的是，这在目前的国内外指南中尚未有具体的报道。目前也没有关于这种临床情况的随机对照试验或荟萃分析来指导标准化治疗，现仅有一些病例报告以及少数可能存在偏见和混杂因素的观察性研究。CML和结核病都需要更长的治疗时间和更规范的随访，需要更严格的管理。在CML合并结核病患者中，如果治疗策略不能同时兼顾这两种疾病，可能会导致病亡率增加。

抗结核药物/其他药物与TKI治疗相互作用，通过改变肝脏细胞色素酶系统影响代谢。当开始采用TKI治疗CML时，需要同时兼顾抗结核治疗，因此，对这两种疾病的治疗决策都提出了挑战。根据现有文献，建议CML患者合并结核分枝杆菌感染时，若使用利福平进行抗结核治疗，并选择伊马替尼/达沙替尼治疗CML，可以通过增加剂量使伊马替尼/达沙替尼保持在有效的血药浓度，但采用非利福平为基础的抗结核治疗，TKI药物剂量可不做调整。此外，对于接受伊马替尼/达沙替尼治疗的CML患者，在使用抗结核药物并调整TKI剂量或非利福平为基础的抗结核治疗后，在随访期间没有实现分子生物学缓解，建议进行基因突变检测或考虑采用伊马替尼或达沙替尼以外的其他TKI药物进行治疗。建议在治疗过程中筛查疑似结核病或有发展为结核病风险的CML患者，特别是来自结核病高流行地区和存在其他免疫功能低下因素的患者，推荐采用结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)进行筛查。

目前尚未有随机对照试验或国内相关指南指导CML合并结核病患者的治疗。仅有少数病例报道和回顾性队列研究发表了一些临床经验和研究结论。因此，缺乏明确的治疗策略来处理这种临床状况。未来仍然需要进一步的研究和专门的随机对照试验，以制定更为明确和充分的治疗指南，提高这类患者的治疗疗效，降低发病率和病亡率。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献刘玉坤：论文撰写；郭智：论文指导和修改