卵巢子宫内膜异位囊肿诊疗进展

张梦雅，杨宝丽，李 洋，宋 超，马超群

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157011)

子宫内膜异位症(Endometriosis，EMT)是妇科常见病之一，内膜可异位于全身任何部位，其中异位于卵巢者称卵巢子宫内膜异位囊肿(ovarian endometrioma，EMA)，又名卵巢巧克力囊肿(chocolate cyst of ovary)，且病因不明。主要临床表现为盆腔痛、不孕及包块[1]。药物或手术治疗后容易复发，致疾病难以根治[2]。目前国际上对于EMA的临床管理提倡个体化治疗，拒绝“墨守成规”，治疗的核心为改善患者的生命质量。本文就卵巢子宫内膜异位囊肿的诊疗做如下综述。

1 诊断

1.1 临床表现内异症的临床症状具有多样性：最常见症状为不同程度的盆腔痛，包括痛经、性交痛等[3]，20%～50%的患者出现不孕症状。若侵犯其他特殊器官(如输尿管、直肠等)，还会出现相应症状如腹泻、尿痛等。相较于EMT来说，EMA可以没有明显的临床症状，患者体征亦不明显，仅在囊肿较大时，双合诊或三合诊可触及肿块与子宫关系密切。若囊肿破裂可出现腹膜刺激征。

1.2 实验室检查癌抗原125(CA125)是临床常用的肿瘤标志物，但由于其高敏感度低特异性的特点，对于EMA的诊断往往不够准确，常联合人附睾蛋白4(HE4)以及CA199用于内异症与其他卵巢良恶性肿瘤的鉴别[4]，近年来随着研究的深入，发现除CA125外，凝血指标及炎症因子也有诊断意义。有专家发现[4]CA125联合炎症因子NLR及Fib(纤维蛋白原)能够更加准确的诊断内异症。亦有研究称[6]患者血清及腹腔液中IL-8、TNF-a、TGF-β水平与盆腔黏连程度正相关，故术前可检测以上指标评估盆腔黏连程度，更好的选择手术方式。对于患者的预后以及术后妊娠率可通过检测AMH(抗苗勒管激素)、EMAb(抗子宫内膜抗体)、tPA(组织型纤溶酶原激活物)来预测。

1.3 影像学检查在诊断EMA时首选阴道超声，典型表现为囊肿呈圆形或椭圆形，无回声，囊壁增厚且不光滑，囊腔内见密集细小点状强回声[7]，盆腔核磁因经济因素仅推荐术前彻底评估病灶范围及盆腔粘连程度时使用，必要时可选择输尿管镜或静脉肾盂造影辅助探查累及输尿管的病变。

1.4 腹腔镜检查是目前国际公认的最佳诊断内异症的方法，集诊断与治疗于一体，是美国生育协会(RAFS)改良分期的依据，也是最好的治疗途径。

2 治疗

2.1 药物治疗我国内异症诊疗指南建议，对于有生育要求且附件包块直径<4 cm伴有痛经的EMT患者，首选药物治疗。目前，临床上对于内异症的药物治疗尚无标准化方案。EMT作为一种慢性、复发性疾病，病程可能横跨几个年龄段，需要以患者为中心，分阶段选择不同药物治疗。常用的药物除了缓解疼痛的非甾体类抗炎药(NSAID)之外，还有口服避孕药、高效孕激素、雄激素衍生物以及促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)等。但EMA患者单纯使用药物治疗时仅能阻止病灶的发展，囊肿的体积通常不会缩小，需定期复查囊肿大小，若囊肿持续增大或出现严重的临床症状，需考虑手术治疗。

虽然药物治疗不能彻底治愈EMA，但能够在早期及时控制病情发展，防止严重并发症的发生，带动治疗关口前移，是近年内异症诊疗进展的方向之一[8]。临床上内异症的药物研究一直在进行中，目前较受关注的新药有如下几种。

2.1.1 地诺孕素 商用名唯散宁，第四代选择性孕激素，2018年12月于我国获批上市，目前给出的参考用法为：口服2 mg/次，日一次，不间断，可于月经周期的任意一天开始使用。在用于EMT治疗的临床试验中，地诺孕素在缓解疼痛、缩减病灶及预防复发等方面都有不俗的表现[9]。与其他药物相比，地诺孕素在改善临床症状的效果与GnRH-a相当，但不良反应(阴道流血、骨密度降低等)发生率大幅下降，对于患者有更好的耐受性，适合长期使用。同时，地诺孕素在治疗复发型EMA时，较屈螺酮炔雌醇片能更好地改善血清CA-125水平和缓解临床症状[10]。然而，由于地诺孕素在我国上市时间较短，具体的剂量用法还存在争议，有国内研究称[11]相较于参考用法，高剂量地诺孕素(10 mg/次)能更有效地修复病灶损伤，减轻机体炎性反应，在治疗痛经及缩小囊肿大小等方面效果更好，且证明了适量增加地诺孕素剂量不会提升不良反应发生率。国外有研究证明[12]连续6个月使用地诺孕素20～30 mg/d，患者的肝肾功能、血糖、电解质等水平均未见明显异常，但是否有更适用于我国患者的具体用法还需用大量的临床试验来探索。

2.1.2 口服小分子GnRH受体拮抗药(GnRH-A) 相较于目前临床一线用药GnRH-a来说，GnRH-A见效更快，不会有初期雌二醇反增现象，且能将机体内雌激素控制在一个合理的范围内(30～50 pg/ml)，从而缓解钙流失、阴道干涩、出血等不良反应。除此之外，停药后其诱导的低雌激素水平可立即恢复，这种特性使得该药有广阔的临床应用前景。目前全球首个用于治疗EMS的口服小分子GnRH受体拮抗药—Elagolix(商用名为Orilissa®)已在2018年于美国获批上市，其他例如日本研发的Relugolix(TAK-385)、瑞士研发的Linzagolix皆已进入治疗EMS的临床Ⅲ期试验，我国自主研发的口服小分子GnRH-A也于2018年进入了临床试验。对于该药是否需要与其他药物联合使用以及远期影响，还有待于进一步的研究。

此外，抗血管生成药物、免疫调节剂、干细胞治疗等治疗EMS的研究正在进行。

2.2 手术治疗

2.2.1 手术指征 育龄期患者手术指征[13]为：(1)卵巢子宫内膜异位囊肿直径≥4 cm；(2)合并不孕；(3)痛经且经药物治疗无效。

2.2.2 手术方式 手术分为开腹手术及腹腔镜手术，传统观念认为开腹手术更易清除盆腔内异症病灶，保留卵巢功能；但循证医学的研究表明，腹腔镜下卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术缓解疼痛的效果更好，术后复发率低且妊娠率更高。是当前治疗EMA的首选术式。然而有研究表明，腹腔镜手术可能对卵巢功能造成一定程度的影响。原因：(1)EMA形成的囊肿壁与卵巢紧密相连，手术分离囊壁时可能会带走部分正常卵巢组织及滤泡；(2)异位病灶对周围的浸润，直接破坏了正常卵巢组织；(3)病灶部位血管过度增生。术中止血措施(电凝等)的增加，对卵巢造成的热损伤，为保护生育力，降低术中的热损伤，术中止血方式建议采用缝合止血法。对于无生育要求、临床症状重或者复发后经保守治疗无效者，根据年龄不同可行保留卵巢功能的子宫切除术(<45岁)或根治性全子宫、双附件及盆腔内所有异位病灶切除术(>45岁)。术中应最大限度地消灭病灶、解除疼痛和减少复发。

2.2.3 术后的长期管理 单纯手术治疗子宫内膜异位囊肿5年复发率可高达50%[14]，故术后需要进行长期管理，尽量避免重复的手术操作对患者造成的损伤。目前临床公认最有效的药物为GnRH-a[15](戈舍瑞林、亮丙瑞林等)。有Meta分析显示[16]，GnRH-a在降低患者术后复发率及缓解症状方面都要优于孕三烯酮和米非司酮。但由于其低雌激素水平的副作用，使得患者易出现较严重的围绝经期症状，如：头晕、焦虑、失眠、心悸等。需适量加用雌激素以维持药物疗效并降低发生副作用的几率，更好地增加患者的顺应性。在这方面地诺孕素凭借其不逊于GnRH-a的疗效和更少的不良反应，有望在将来取代GnRH-a的位置。相较于单一药物治疗，未来内异症的长期管理会更加趋向于不同药物的序贯治疗，例如术后使用GnRH-a6个月后使用COC或者左炔诺孕酮宫内缓释系统能够更有效地减少复发及缓解痛经。且需要注意的是，长期管理并不仅仅是药物治疗，还包括了患者教育、心理辅导、生育问题的咨询指导、复发后治疗选择的沟通等。

术后每3～6个月应随访1次：明确症状是否缓解、生活质量、囊肿的大小及是否有恶变的倾向、药物的副作用、有生育要求的患者是否及时促进生育。随访内容包括：妇科指检、子宫附件及周围组织超声、卵巢肿瘤标志物及卵巢功能监测等。

2.3 合并不孕患者的治疗对于有生育要求的EMA患者，虽我国内异症诊治指南指出，囊肿≥4 cm时可进行手术，术后及时辅助生殖治疗。但目前国外多主张尝试直接助孕保存生育力，特别是对于卵巢功能较差及年龄≥40岁的女性，即使不直接助孕，也应在手术前行取卵术，以便于术后辅助生殖治疗。

在充分评估患者生育力后，确实有手术要求的患者，可在手术的同时检查宫腔及输卵管，排查不孕影响因素，以增加患者术后妊娠率。对于合并中、重度内异症导致一侧或双侧输卵管结构改变的患者，术中进行输卵管整形或造口术可改善术后妊娠环境。有研究表示术后联合抑制排卵药物治疗，会延误早期患者的受孕时机，故较推荐术后联合控制性促排卵及辅助生殖技术以提高妊娠率[17]。

近年来，体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的安全性、有效性都有显著的提升，且因其是直接将胚胎移植至宫腔内，避免了EMA因盆腔炎症、输卵管因素导致的不孕，限制较小，治疗效果较其他辅助生殖技术更好。

2.4 中医治疗EMA在中医中属“癥瘕”范畴，主要机制为瘀阻胞宫。多因“离经之血”蓄积，日久则血瘀成癥[18]。单用中药或中西医结合疗法能在一定程度上更好的缩小卵巢子宫内膜异位囊肿，且手术后联合中药对于预防卵巢子宫内膜异位囊肿也有显著的疗效[19]，可选择失笑散加减清热化瘀药组方或红藤方治疗。在内异症引起的痛经方面，则可选用丹莪妇康煎膏、艾附暖宫丸或痛经宁治疗。运用化瘀散结灌肠液或内异痛经方保留灌肠也可显著缓解痛经症状。此外还有穴位贴敷、针灸及针药结合等治疗方法。祖国医学通过多种中医药治疗手段，在缓解症状、促进生育、防止复发等方面疗效显著，极大地改善了患者的生活质量，可见中医药治疗EMA拥有良好的前景。

3 特殊时期的EMA

3.1 围绝经期EMA围绝经期内异症发病率较低，极易被忽视。这个时间段的患者是一个很特殊的群体，相较于绝经前，此时内异症恶变的风险更高，由于卵巢子宫内膜异位囊肿自身产生的雌激素以及肥胖、摄入植物雌激素、围绝经期激素补充疗法、使用他莫昔芬等因素，不仅推动了疾病的发展，同时也增加患其他恶性疾病的风险[20]。有数据显示EMA恶变率为0.5%～1.0%[21]，称之为内异症相关卵巢癌(EAOC)；常见的类型包括卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌。EAOC的治疗目前并没有标准的指南建议，尽管EAOC与普通卵巢癌不同，目前仍建议遵循卵巢癌的治疗原则。对于有EMA病史的患者，如何管理这一时期的围绝经期症状，目前仍缺乏高质量的研究证据，尚不清楚激素补充治疗对引起EMA复发和恶变有无风险。对于有症状的围绝经期EMA患者，手术是一线选择[22]，但需注意术前排除恶变。对于复发或拒绝手术的患者，根据最新的内异症长期管理专家共识，建议每3～6个月随访1次。随访的主要内容通过影像学检查及肿瘤标志物等进行良恶性质及其他盆腔肿瘤鉴别，同时也要关注内异症引起的症状是否有加重或改善。

3.2 青少年EMA青少年患者相较于成人来说有以下几点不同：(1)诊断延迟，由于青少年内异症患者最主要的疼痛症状很难与原发性痛经相鉴别，故常被忽视，直至形成卵巢子宫内膜异位囊肿时才能明确诊断，而这一过程至少需要4年；(2)发现生殖器畸形的比例更大，例如：阴道闭锁、阴道斜隔、先天无阴道等[23]；(3)青少年内异症患者的病灶更难识别，腹腔镜下大多呈现出白色、纤维化和(或)透明样病变[24]。在临床诊疗中针对以上特点，首先，对于因痛经来就诊的青少年患者，使用一线止痛药NSAID或复方口服避孕药(COC)3～6个月症状无改善，应高度怀疑子宫内膜异位症的可能。其次，对于合并生殖器畸形，特别是有下生殖道梗阻的患者，应给予手术解除梗阻，但在术前应充分评估，首次手术对于青少年患者意义重大，若病灶未处理彻底，可能会极大地影响患者术后的生活质量。同时青少年患者的病灶不同于成人，这就需要更有经验的医师团队来进行。此外，之前很长一段时间，卵巢囊肿的大小(≥4cm)是青少年患者的手术指征，但现在考虑到手术对于卵巢功能的损伤(特别是双侧卵巢囊肿的患者)，更推荐首先使用经验性药物治疗3～6个月，无效再考虑手术[25]。在使用药物治疗时，16岁之前的患者，推荐使用COC或孕激素，GnRH-a虽然临床效果佳，但由于会引起骨质流失的副作用，影响生长发育，故推荐18岁后或已达到骨密度高峰的患者使用，使用时应注意钙剂的补充。

综上所述，不同年龄段女性的EMA对其生活质量或生育功能都造成了相当大的影响。目前对卵巢子宫内膜异位囊肿的治疗方法有药物治疗和手术治疗。依据“个体化原则”选择具体的治疗方案。对于手术患者来说，术中应将病灶最大程度的去除，以降低术后复发的几率，从而减轻患者的痛苦。对于合并不孕的患者，应依据患者自身情况选择辅助生殖治疗前是否联合手术。长期管理时应注意EMA是否有恶变倾向。青少年患者的治疗方案中应注意骨质的检测，以免影响生长发育。现对于EMA的复发及影响患者生育等方面的治疗效果还不尽如人意，有待更进一步的研究。