DTC患者术后131I治疗相关唾液腺功能损伤预防的研究进展

2022-11-21马文晶陈杨萍李芳巍

牡丹江医学院学报 2022年3期

马文晶，刘迪，陈杨萍，李芳巍

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江牡丹江 157011)

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，近20年来，其发病率在全球范围内逐年增高，在所有癌症中位居第9位，在我国恶性肿瘤中位居第7位。其中，分化型甲状腺癌占甲状腺癌的95%以上[1-2]。目前，国内外对甲状腺癌公认最佳治疗方案是全甲状腺或次全甲状腺切除术，131I治疗以及促甲状腺激素替代抑制治疗的联合方案。在131I治疗过程中，131I除了能被甲状腺摄取外，还可以被唾液腺所摄取，造成唾液腺功能受损，降低患者的生活质量[3]。

1 131I治疗对唾液腺损伤

甲状腺滤泡上皮细胞的基底膜上表达钠/碘同向转运子，可主动地将131I从血液中转运至甲状腺滤泡细胞内[4]，131I在衰变产生β-射线,可直接作用于残余腺体及甲状腺癌转移灶，破坏、杀伤癌细胞，发挥治疗作用。钠/碘同向转运子也存在于唾液腺纹状管的基底膜上，能从周围毛细血管摄取131I，并通过分泌液从导管腔内转运至口腔，大约24%的131I剂量是由唾液中排泄的[5]。且唾液腺血供丰富，其内131I浓度约是血液中的30～40倍[6]。131I可直接破坏唾液腺腺泡细胞，也可间接的使机体在短时间内产生大量的氧自由基及其他炎症因子，导致细胞脂质过氧化，DNA链断裂，腺体出现炎症反应，腺体结构改变、导管细胞发生炎性肿胀、变性、纤维化甚至坏死，部分细胞脱落后可形成黏液栓子，使导管管腔变窄、阻塞，分泌功能障碍[7]。同时，131I还可以损伤唾液腺血管内皮，增加其通透性，进入腺体间质的血浆随之增多，间质静水压进一步增高，从而使导管的引流不畅。上述各种改变使131I 排出腺体受阻，在腺体内滞留时间延长，加剧了其对腺体的损伤。因此，临床上可出现一系列急性或慢性放射性涎腺炎的症状。急性涎腺炎多发生在131I治疗后几天到1个月内，主要表现为一侧或双侧唾液腺肿胀或酸痛等症状，以腮腺为著，并可在数天内自愈，症状完全消失[8]。慢性涎腺炎多发生在3个月以后，表现为唾液分泌量减少，唾液流速减低，不同程度口干，味觉减退，龋齿，增加拔牙风险及口腔念珠菌病等症状，可为暂时性的，也可为永久性。严重影响DTC患者的生活质量。

2 唾液腺的预防、保护措施及治疗

2.1 酸刺激剂目前临床上使用的酸刺激剂主要包括维生素C、柠檬酸、柠檬汁等，通过酸制剂刺激唾液腺分泌唾液，增加唾液流出率，加快了唾液腺中131I的排出，从而减少唾液腺的辐射损伤。维生素C因其价格低廉、安全且使用方便，为临床上最常用的酸刺激剂，但其在应用中尚存在争议。有报道称由于甲状腺癌患者131I治疗前停止甲状腺激素替代治疗至少3周，处于甲状腺功能减退状态，此状态下患者血液中131I清除率降低，酸刺激在加速快唾液腺对131I的清除的同时，也可显著增加其血流量，可能造成“反弹效应”，反而增加了131I的摄取[9]。既往研究[10]表明131I治疗后1 h内给予酸刺激相比于131I后24 h使用酸制剂，发生唾液腺损伤及口干的概率更高。而Liu等[11]研究提出当酸刺剂增加的唾液分泌量中的131I与增加唾液腺血流量而增加的131I摄取量达平衡时，二者的作用可相互抵消，并认为2 h或24 h服用维生素C对辐射吸收的剂量没有明显影响。综上所述，酸刺激剂对唾液腺的保护作用有限，其应用尚需更多的研究来进一步完善。

2.2 氨磷汀氨磷汀是一种有机三磷酸酯，也是广泛的细胞保护剂，具有抗氧化作用。氨磷汀去磷酸化过程中，转化成WR-1065，该产物分子中的氢键很容易形成氢原子，可以清除大量自由基并起到抗氧化作用，从而避免细胞DNA损伤[12]。也有学者[13]认为氨磷汀的辐射保护作用有限，不能有效减低唾液腺损伤的发生率。且在131I治疗前应用氨磷汀，其可能会在病灶处聚集，从而影响131I的清除病灶治疗效果。王聪[14]等研究发现，应用氨磷汀后，唾液腺功能仍然受到了损伤，并且与维生素C的保护作用相比，差异无统计学意义。而氨磷汀和维生素C联合应用比单独应用保护作用更显著，可能由于维生素C加速131I在唾液腺的排出，减少唾液腺辐射损伤的时间，氨磷汀则是在细胞水平发挥辐射保护作用，二者通过不同途径及方式，共同作用、互相补充，更好的保护了唾液腺功能。因氨磷汀需通过静脉注射的方式引入体内，存在血压降低的风险，使用时要注意静脉给药的速度，观察患者血压。此外，氨磷汀价格较高，使用后患者出现严重的恶心、呕吐的副作用，限制了它在临床的使用[15]。

2.3 毛果芸香碱唾液腺受交感神经及副交感神经共同支配，以副交感神经为主。毛果芸香碱是M受体激动剂，临床中用于头颈部肿瘤外照射治疗时的唾液腺保护剂。酸刺激剂作用于副交感神经节前神经纤维，而毛果芸香碱作用于节后刺激副交感神经，二者最终结果都是刺激唾液分泌，促进131I的排出，同时增加进入唾液腺内血流量，加速131I在腺体内循环，从而增加了腺体对131I的吸收剂量[16]。因此，毛果芸香碱不能有效的使唾液腺免受辐射损伤。相比于外照射治疗，131I治疗时唾液腺受到的辐射剂量小，且131I在腺体中分布不均匀，因此，用于外照射治疗保护唾液腺的措施可能并不完全适用于DTC患者131I治疗中。此外，毛果芸香碱还可引起多汗、疲劳、呕吐、支气管痉挛、心动过速等副反应，因此临床中应用也较少。

2.4 维生素E电离辐射的损害效应是由自由基的形成介导的，自由基在从脂肪酸中去除氢原子时具有高度的反应性，使脂质过氧化，最终导致细胞死亡[17]。维生素E是细胞膜天然存在的具有α-生育酚活性的成分，也是具有强抗氧化活性的脂溶性化合物，它能迅速与过氧化物自由基反应，形成生育氧自由基，从而中断自由基连锁反应，减少电离辐射造成的细胞凋亡[18]。目前，在很多实验动物中，维生素E的辐射防护作用已经得到了认可，外照射前给予维生素E可能会保护大鼠的唾液腺功能。近年来，有学者研究表明，维生素E 可以通过辅助增加腺体摄取以保证唾液的分泌量，从而起到一定的辐射保护作用[19-20]。目前，关于维生素E对唾液腺的辐射保护作用的相关研究仍在进行，该方法尚未在临床中广泛应用。

2.5 其他预防措施物理降温，腮腺属于浅表器官，容易冷敷，物理降温收缩局部血管，减少腺体内血流量，直接减少了唾液腺吸收的131I剂量，从而降低唾液腺的辐射损伤。还可减少组织细胞供氧，使自由基在组织中的生成减少并限制其扩散，间接的达到减少辐射损伤的目的。此外，低温还能抑制细胞分裂，降低辐射敏感性，利于细胞修复[21]。然而，冷敷用于131I后的护理效果仍需要相关研究验证。

局部按摩，按摩有助于131I随唾液的排出，起到一定的辐射保护作用。韩国的一项研究发现，机械按摩腮腺可抑制大剂量131I治疗后血清淀粉酶水平的升高，提示腮腺按摩可减轻131I治疗对唾液腺的损害，从而使131I治疗对唾液腺的损害不明显[22]。腮腺按摩具有成本低、操作方便的优势，但对于按摩的方式、时间及频率等相关研究较少，尚未得到一致结论。

充分水化，131I治疗后适当增加饮水量可促进131I排出体外，在一定程度上可以减轻唾液腺损伤，同时可保持口腔卫生，减少龋齿及口腔感染等的发生[23]。

2.6 手术治疗对于腮腺持续肿胀和疼痛且药物治疗及其他治疗措施效果不佳者，如果没有明显的腮腺导管扩张或狭窄，可应用唾液腺内镜技术，通过导管灌洗清除腮腺导管系统内絮状物或粘液栓子，还可通过机械扩张导管狭窄部位解除梗阻[4]。对于严重狭窄或阻塞者，可应用导管探查术打碎阻塞的栓子，如仍然无效且症状明显，严重影响患者生活质量时，可行患侧腺体切除术[24-25]。