Lp-PLA2与冠状动脉粥样硬化性心脏病的研究进展

张先蒙，谢 骏，张福娅

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院心内科，黑龙江 牡丹江 157011)

冠心病是当今世界威胁人类健康最重要的心血管疾病之一[1],其主要病理生理机制是冠状动脉粥样硬化狭窄或阻塞所致的心肌缺血或坏死，多发于40岁以上成人，男性发病早于女性，经济发达国家发病率较高。冠心病分为慢性冠脉病和急性冠脉综合征。前者包括稳定型心绞痛、缺血性心肌病和隐匿性冠心病，后者包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死以及冠心病猝死[1]。Lp-PLA2作为一种血管特异性炎症因子，主要由淋巴细胞、巨噬细胞等炎症细胞合成分泌，同时受体内多种炎性因子调节，研究表明，Lp-PLA2是导致动脉硬化和反映动脉斑块稳定性强弱与否的实验室检测指标之一，Lp-PLA2可作为冠心病预测的独立危险因素，同时血清Lp-PLA2的水平也可以反应冠脉病变的严重程度及预后[2]。本文主要从Lp-PLA2的简介，Lp-PLA2可以促进冠状动脉粥样硬化斑块的形成与发展，Lp-PLA2可以作为新型独立危险因素预测冠心病的发生，Lp-PLA2可以评价冠心病患者冠状动脉病变的严重程度，Lp-PLA2可以评价冠心病患者的预后等角度阐述Lp-PLA2与冠心病的相关性。

1 Lp-PLA2简介

Lp-PLA2又称血小板活化因子乙酰水解酶，是一种炎症细胞(包括巨噬细胞、T细胞和肥大细胞)分泌的促进氧化磷脂水解的磷脂酶，是磷脂酶A2超家族中的一员，相对分子质量为45.4 kD。Lp-PLA2在血液中主要与载脂蛋白B的脂蛋白结合。目前测定Lp-PLA2的方法主要有血浆浓度测定和酶活性测定两种方法。有关检测方法的选择国内外相关研究争议较大。两种Lp-PLA2的检测方法各有其优势，具体检测方法的选择仍需根据研究需要综合分析考虑后选取。国内研究大多主张采用ELISA测定Lp-PLA2的血浆浓度，认为该方法具有重复性好，可满足大样本检测需求等优点，研究建议Lp-PLA2<200 g/L为正常水平，200～223 g/L为中度升高，Lp-PLA2>223 g/L为明显升高[3]。这一指标水平的设定为后续其他有关Lp-PLA2的研究提供了重要的参考价值。然而，国外研究指出该方法因其在危险分层评估方面不如酶活性法精确[8]，且认为ELISA仅能检测部分Lp-PLA2(主要是与HDL结合)的浓度。酶活性法先将样本经过特定化学反应后测定并计算吸光度变化，可以直接反应Lp-PLA2的活性水平。因此，国外研究认为，酶活性法与ELISA相比较，前者具有准确性强以及受环境影响小等优势[4]。美国食品和药物管理局(FDA)批准在临床中使用酶活性法测定Lp-PLA2酶活性，以预测心血管疾病的发生。由于国内外各项研究Lp-PLA2检测方法差异较大，导致国内外的相关研究数据难以互相借鉴整合，这可能会成为导致各研究结论不同的重要原因之一。

2 Lp-PLA2可以促进冠状动脉粥样硬化斑块的形成与发展

Lp-PLA2在冠状动脉粥样硬化斑块的形成及进展中起着至关重要的作用。Lp-PLA2在巨噬细胞中高表达，通过介导一系列炎症反应最终损伤血管内膜达到促进粥样硬化的作用。具体作用机制如下：Lp-PLA2通过水解在低密度脂蛋白的磷脂甘油支架上的乙酰基，生成两种炎症因子，即溶血磷脂酰胆碱和游离的氧化脂肪酸[5]。在这两种炎症因子的作用下，通过上调CD40配体、多种黏附因子及细胞因子表达水平，从而减弱了内皮依赖的血管扩张功能；同时促进氧化修饰以及增强基质金属蛋白酶表达。从而达到促进炎症反应以及促进动脉粥样硬化的作用，最终导致粥样硬化斑块的形成和动脉壁管腔狭窄[6]；此外，低密度脂蛋白经过Lp-PLA2的水解后生成氧化型低密度脂蛋白，进一步被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，进而生成更多的Lp-PLA2进入恶性循环。

3 Lp-PLA2可以作为新型独立危险因素预测冠心病的发生

导致冠心病的危险因素有很多，传统的常见危险因素包括：血脂异常、高血压、吸烟、糖尿病、肥胖、年龄>40岁、性别(男性平均年龄小于女性)以及有冠心病的家族史等[7]。目前临床上缺乏兼具高灵敏度与高特异度的冠心病筛查指标。血浆高水平Lp-PLA2与上述传统的冠心病危险因素类似，与冠心病的发生具有明显的相关性，并且与传统冠心病的危险因素相比较具有较高的灵敏度与特异度。冠状动脉粥样硬化是多病因的疾病，是多种危险因素作用于不同环节所致。近年来，随着越来越多研究的进展发现，Lp-PLA2在冠心病粥样硬化斑块特别是不稳定斑块中表达显著[8]。Lp-PLA2在急性冠状动脉综合征患者的血浆中高水平表达，进一步论证了Lp-PLA2水平的高低与冠状动脉粥样硬化斑块发生及发展的关系。Lp-PLA2血浆水平的高低与冠脉病变的严重程度呈正相关，与斑块坏死核心体积及纤维帽厚度呈正相关。多项研究以酶活性法为检测方法作标准，将225 nmol/(min·mL)作为Lp-PLA2的临界点，用于识别心血管疾病高危患者[9]，当人体血清Lp-PLA2>225 nmol/(min·mL)时，冠心病的发生率显著增高。因此根据人体血清Lp-PLA2水平可以用来评价动脉易损斑块稳定性，有望成为预测心血管事件的发生，特别是预测急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)的新型独立危险因素。因此，在冠心病的危险因素中,Lp-PLA2作为对传统危险因素的补充，特别是急性冠脉综合征患者而言，Lp-PLA2有着重要的临床诊断价值。

4 Lp-PLA2可以评价冠心病患者冠状动脉病变的严重程度

上述研究指出，Lp-PLA2有望成为预测冠状动脉粥样硬化性心脏病的新型独立危险因素，Lp-PLA2是否能够在一定程度上反应冠脉狭窄病变的严重程度成为了越来越多研究的重点及热点。对于冠状动脉病变严重程度的评价与冠脉病变支数、冠脉狭窄程度及危险分层这三个方面是密不可分的。

从冠脉病变支数角度来看，冠心病患者冠脉病变支数与Lp-PLA2的水平呈正相关。在冠心病患者中，冠脉三支病变组较冠脉双支病变组及冠脉单支病变组血浆Lp-PLA2水平显著升高[10]。

从冠脉狭窄程度来看，临床上通常依据冠心病患者冠脉造影结果，采用Gensini评分或者Syntax评分定量分析冠脉病变的狭窄程度，冠心病患者Gensini评分或者Syntax评分得分越高提示该患者冠脉狭窄程度越重。目前认为，血浆Lp-PLA2水平与冠脉狭窄程度成正相关，即高水平血浆Lp-PLA2的冠心病患者其Gensini评分[11]或者Syntax评分[12]往往高于低水平Lp-PLA2的冠心病患者。

从冠心病患者危险分层角度来看，临床上通常依据患者年龄、心率、收缩压、肌酐、KILLIP分级、入院时有无心脏骤停、心电图有无ST-T改变及有无心肌坏死标志物升高这几方面算出患者的GRACE评分得分，并按一定范围将冠心病患者分为低危(得分≤108分)、中危(得分109～140分)及高危(得分>140分)。该评分在临床上为冠心病患者尤其是非ST段抬高型急性冠脉综合征患者的危险程度判断及治疗策略的选择提供了重要临床参考价值。冠心病患者尤其是非ST段抬高型急性冠脉综合征患者GRACE评分与其血浆Lp-PLA2的水平呈正相关。Lp-PLA2可以在一定程度上反应患者危险分层[13]，高危险组冠心病患者血浆Lp-PLA2水平显著高于低危险组冠心病患者血浆Lp-PLA2水平。

因此，Lp-PLA2反映冠心病患者冠脉病变严重程度是多方面的，无论是从冠脉病变支数、Gensini评分、Syntax评分以及GRACE评分均体现了冠心病患者血浆Lp-PLA2水平与冠脉病变严重程度成正相关。因此，Lp-PLA2未来有望应用于临床中为早期(冠脉造影术前)判断冠心病患者冠脉病变的严重程度提供了重要的实验室检查手段。

5 Lp-PLA2可以评价冠心病患者的预后

Lp-PLA2的水平与粥样硬化斑块的稳定性明显相关，因此，Lp-PLA2对评价冠心病的预后，特别是急性冠脉综合征患者的预后有着重要的潜在性价值。冠心病患者术后主要心血管不良事件(Major Adverse Cardiovascular Events,MACE)的发生是评价冠心病预后的重要参考指标。由于冠心病临床分类包括稳定型冠脉病与急性冠脉综合征，稳定型冠脉病与急性冠脉综合征患者预后本身就存在较大差异，即稳定型冠脉病患者群体的预后整体好于急性冠脉综合征患者群体的预后[14]。因此，评价冠心病患者的预后需要将稳定型冠脉病及急性冠脉综合征分开讨论。

稳定型冠脉病的患者Lp-PLA2水平与今后MACE事件的发生具有明显的正相关性[15]。高水平血浆 Lp-PLA2稳定型冠脉病患者出院后MACE事件的发生率显著高于低水平Lp-PLA2的稳定型冠脉病的患者。

急性冠脉综合征包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死。对于不稳定型心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死的患者，出院后血浆高水平Lp-PLA2的不稳定型心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死的患者不良心血管事件的发生、支架再狭窄率显著高于低水平组[16]。对于ST段抬高型心肌梗死的患者，高水平血清Lp-PLA2患者较低水平患者经PCI治疗后MACE事件的发生率高且生存率低[17]，即低水平Lp-PLA2急性ST段抬高型心肌梗死患者的预后明显好于高水平Lp-PLA2急性ST段抬高型心肌梗死的患者。然而，值得注意的是，他汀类药物作为冠心病患者的基础用药，具有抑制血管内皮的炎症反应、稳定粥样斑块从而改善血管内皮功能的作用。他汀类药物的应用会明显影响患者血清Lp-PLA2的水平，改善不稳定型心绞痛患者的预后，降低不良心血管事件的发生。术后长期规律服用他汀类药物的急性冠脉综合征患者Lp-PLA2的水平与其今后MACE事件的发生无统计学意义[18]，说明他汀类药物的应用可改善高水平Lp-PLA2急性冠脉综合征患者的预后。

6 小结与展望

冠心病目前是全世界最严重的致死性疾病，占所有疾病死亡率的近三分之一，严重威胁人们的生命安全。Lp-PLA2作为一种血管炎性因子，其与冠心病之间的关系近年来引起很多医学同仁的关注[19]。Lp-PLA2在动脉粥样硬化斑块的形成机制有了比较明确的解释，同时，Lp-PLA2的检测技术也日臻完善，主要包括ELISA检测Lp-PLA2的浓度以及酶活性法检测Lp-PLA2酶活性。Lp-PLA2有望成为预测冠心病的独立危险因素并且Lp-PLA2对评价冠心病冠脉病变严重程度及预后也是目前多项研究的重点。由于各研究之间存在Lp-PLA2检测方法、纳入研究标准的不同、患者治疗处理措施的不同等因素，导致相应的实验结果存在差异，Lp-PLA2的水平能否有效判断冠心病患者冠脉狭窄程度及预后尚未得出统一的结论。因此这些问题有待更多的研究来进一步解决与证实。