生命早期多不饱和脂肪酸与过敏性疾病的研究进展

陈力

(广州市妇女儿童医疗中心保健科，广东 广州510120）

1 儿童过敏性疾病的危害及流行现状

自过去十余年来，过敏性疾病已经达到了流行病的程度，是全世界儿童和青少年中最常见的非传染性慢性病之一［1］，估计有50% 的学龄儿童患有过敏性疾病［2］。大量研究表明，过敏性疾病通常发生在生命早期，早期环境暴露是晚年健康情况的重要决定因素［3］。小儿过敏性疾病是世界范围内重大的健康问题，儿童特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、食物过敏、和过敏反应等患病率持续增加［4］。过敏性疾病在婴儿及婴幼儿时期主要表现为湿疹和食物过敏，随着年龄增长可逐渐发展为过敏性鼻炎、哮喘等其他过敏症状。大部分过敏患儿于2 岁内会自行缓解，而40%的婴儿湿疹会发展为儿童哮喘与过敏性结膜炎［5］。生命早期婴儿湿疹与幼儿期、青春期乃至成年期新发哮喘相关。因此，在生命早期对婴儿过敏性疾病的预防不仅能提高婴儿生活质量，并能降低儿童期甚至成年后哮喘等过敏性疾病的发生风险，具有重要的临床意义，同时对减轻公共医疗卫生负担具有重大作用。

2 生命早期多不饱和脂肪酸对后期过敏性疾病发生的影响

人体必需脂肪酸(Essential fatty acids，EFA)不能由人体合成，必须经饮食补充，包括n-3 和n-6 两大主要家族。其中，n-3 多不饱和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acids，n-3 PUFAs)主要包括二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)(C20：5n-3)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)(C22：6 n-3)及其前体亚麻酸(linolenic acid，LNA)(C18：3 n-3)。n-6 多不饱和脂肪酸(n-6 polyunsaturated fatty acids，n-6 PUFAs)主要包括花生四烯酸(arachidonic acid，AA)(C20：4 n-6)及其前体亚油酸(linoleic acid，LA)(C18：2 n-6)等。这两类脂肪酸的食物来源和含量分布不同，n-3 PUFAs 的食物分布较局限，仅存在于鱼类等海产品、母乳及亚麻油、大豆油等少数植物油中，而n-6 PUFAs 则广泛存在于多种食物中，以大豆、葵花籽及玉米等植物油中含量最为丰富。n-3 PUFAs 自从20 世纪六七年代被发现有助于降低心血管系统疾病发病率和病死率以来，人们对其进行了大量的研究，发现还具有氧化供能、参与生物膜构建、调节炎症、免疫反应、脂代谢、脑发育和功能维持等多个方面的生物学功能［6，7］。生命早期特别是胎儿期和婴幼儿期是n-3 PUFAs 在体内聚集的关键时期，在这个特殊时期保证n-3 PUFAs 的充足摄入，不仅可以促进视网膜、脑、免疫等各器官系统的良好发育，还可以预防哮喘及过敏性疾病等儿童期慢性病的发生［8–10］。

Paassilta 等人研究了400 名婴幼儿的血清脂肪酸组成，发现食物过敏的儿童回避多种食物加上过敏的严重症状，出现了营养不足，伴随血清5，8，11-二十碳三烯酸升高，说明存在必需脂肪酸的缺乏［9，10］。一项流行病学调查发现血浆磷脂中较高水平的n-3PUFAs 与哮喘和空气过敏原致敏风险的降低相关，其中以DHA 改变最为显著［11］。一项基于PIAMA 出生队列的研究分析了婴儿3 月龄时的母乳样本，分别测定4 岁、8 岁和12 岁时的血清特异性IgE 水平，并追踪至14 岁。结果发现14 岁之前有哮喘和湿疹的报告，哮喘发生率在接受n-3 PUFAs 母乳治疗的儿童中较低，而在接受n-6 PUFAs 母乳治疗的儿童中更高［9］。此外，临床发现补充n-3PUFA 可降低哮喘风险，改善过敏性哮喘患者肺功能［12］，孕期提供DHA 可能会降低对常见食物过敏原的敏感性，并降低出生后第一年过敏性湿疹的患病率和严重程度，且这种保护性影响可能持续到青春期［3］。牛奶、鸡蛋、坚果和鱼，其中含有丰富的必须脂肪酸，却是众所周知的常见食物过敏原，过敏儿童回避这些食物可出现必须脂肪酸缺乏。因此，在这些儿童中，应该考虑在饮食中予以补充多不饱和脂肪酸，尤其是n-3 PUFAs。

3 脂肪酸预防过敏性疾病的机制

PUFAs 定位于细胞膜，在调节膜结构、动力学和通透性中发挥关键作用［13］。多不饱和脂肪酸与过敏性疾病相关免疫过程之间的关键联系是类二十烷酸。n-6 PUFAs 如AA、LA 或γ-亚油酸能够产生促炎因子二十烷介质，比如前列腺素、白三烯和脂素，研究认为n-6 系列多不饱和脂肪酸的摄入增加与过敏性疾病的发病机制有关；n-3 PUFAs 如α-亚麻酸、EPA 和DHA 则具有抗炎特性［12，14］。

3.1 体外试验中PUFA 预防过敏性疾病的机制

n-3 PUFAs 和n-6 PUFAs 及其代谢物都可通过减少T 细胞的激活和炎症信号传导来调节免疫反应［15］。特应性疾病的特点是IL-4 的增加和IFN-y减少，IFN-y 是一种影响IgE 产生的细胞因子。AA是亚油酸(n-6 脂肪酸)的一种去饱和的代谢物，可转化为PGE2，与促炎特性有关，这一过程是通过减少IFN-γ 但不影响IL-4 的产生，从而促进IgE 的合成实现的。特应性疾病患者具有高水平的花生四烯酸衍生的类二十烷，这一现象可能与环核苷酸代谢缺陷有关。因此，富含n-6 PUFAs 的饮食造成类二十烷酸产生的失调，进而导致儿童的过敏性炎症的发生。富含n-3 PUFAs 的饮食，通过用细胞膜中的n-3 PUFAs 取代花生四烯酸，竞争性地抑制花生四烯酸向PGs 的转化。因此，调节饮食中n-3 PUFAs的含量可以减轻n-6 PUFAs 源性过敏性炎症和对多种过敏原的炎症持久敏化［16］。研究表明，N-3 PUFAs 可能通过限制细胞因子级联，降低了n-6 PUFA 的炎症作用，而且能够调节T 细胞功能，如细胞膜流动性、信号转导和基因转录，并通过表观遗传机制促进长期的效应［17］。

动物过敏性哮喘模型发现n-3 PUFAs 可能通过抑制Fcε 受体I(FcεR I)向脂筏的定位和穿梭，减少Lyn 和LAT 的蛋白的表达来抑制FcεRI 介导的信号转导和肥大细胞的激活，而补充EPA 可抑制IgE/抗IgE 刺激的人脐带肥大细胞PGD2 的释放［12］。外源性补充和内源性n-3PUFAs 的产生对肥大细胞的活化有相似的影响(尽管内源性n-3 PUFAs 的产生会造成脂肪酸组成发生更大改变)。EPA 能够更好地抑制非转录依赖的介质(预形成和脂质衍生介质)的释放，而DHA 在抑制转录依赖的细胞因子和趋化因子的产生方面更有效。这表明EPA 可能通过改变细胞膜功能和蛋白质定位来发挥作用，而DHA 也可能影响转录因子并最终改变转录组。n-3 PUFAs还可调节肥大细胞的活化，参与了肥大细胞介导的疾病，如哮喘等。可能通过与游离脂肪酸受体、G 蛋白偶联受体GPR40 和GPR120 结合来调节肥大细胞的基因转录［18］，Tachibana M 等人发现n-3PUFA还能激活过氧化物酶体增殖物激活受体 γ(PPARγ)，该受体在人类和小鼠肥大细胞中表达并参与了抑制肥大细胞成熟和IgE/抗原诱导的肥大细胞的激活［19，20］。此外，DHA 还能以GPR120 依赖的方式抑制巨噬细胞诱导的TNF 和IL-6 的产生，调节巨噬细胞的抗炎性反应及脂肪细胞胰岛素的敏感性［19］。un Kunisawa等人通过以卵清卵清蛋白(OVA)作为食物过敏原诱导小鼠过敏性腹泻建立食物过敏模型，研究了肠道内膳食脂肪酸的代谢及其与肠道过敏发展的关系，发现膳食n-3 PUFAs 代谢产生17，18-环氧二骨甲烯酸(17，18-EpETE)，经吸收循环至肠道固有层，可影响免疫细胞，表明17，18-EpETE 是一种内源性抗过敏代谢物，推测可能成为控制食物过敏的治疗靶点［21］。通过OVA 诱导的小鼠鼻过敏模型，研究分析了膳食中n-3PUFAs 对小鼠变应性鼻炎的影响，发现膳食亚麻籽油可以抑制小鼠的变应性鼻炎反应。脂质组学分析显示，补充亚麻籽油的小鼠ALA 和EPA 增加，EPA 由嗜酸性粒细胞的15-脂氧合酶活性介导向15-HEPE 转化，15-HEPE 以PPARγ 依赖的方式抑制过敏反应，并抑制肥大细胞脱颗粒，从而抑制变应性反应过程［22］。

3.2 妊娠期PUFA 与过敏性疾病的相关研究/临床试

母乳中富含PUFAs，大量研究表明这些PUFAs在预防过敏性疾病的病因中很重要研究及系统回顾分析提示初乳或母乳中的PUFAs 水平对儿童过敏性疾病风险的影响存在保护性关联，但这些研究之间存在异质性［3，23，24］。

研究显示，辅T 细胞从1 型向2 型的转变可能源于怀孕期间较高的n-6：n-3 PUFAs 比例，从而导致后代患变应性鼻炎的风险增加［23］。母亲每日补充n-3 PUFAs 可以降低有家族过敏史的婴儿发生食物过敏和IgE 相关湿疹的风险［24］。在怀孕期间摄入鱼油可能会降低后代婴儿患过敏性疾病的风险，如对常见食物过敏原的敏感性，并降低出生后第一年特应性皮炎的患病率和严重程度，并可能持续到青春期［25］。

然而，关于孕期补充n-3 多不饱和脂肪酸对降低后代过敏结局总发生率的作用的发现仍然不足。Miles 招募了脂肪鱼摄入量低且有可能生下过敏婴儿的孕妇，一组保持他们的习惯性饮食，而另一组从怀孕第19 周到分娩，每周两次在饮食中加入鲑鱼。两组之间的脐带血免疫细胞反应存在差异，包括鲑鱼组的脐带血单个核细胞对炎症刺激的反应产生的促过敏PGE2 较低，鲑鱼组的女性在出生后1个月内母乳DHA 较高。尽管存在这些重要的发现，年龄在6个月时两组之间没有显著差异与过敏性湿疹的婴儿数量或特应性湿疹的严重性。两组中受影响的婴儿数量都很低。每周两次鲑鱼所提供的EPA 和DHA 含量可能过低(0.4 克/天)，无法影响临床结果［2］。

D J Palmer 等人招募了706 名妇女，随机分为两组，一组补充n-3 PUFAs(DHA 80mg/d 和EPA 100mg/d)，对照组补充安慰剂，从妊娠21 周开始干预直到分娩。在婴儿12 月龄时进行过敏性疾病的检查，发现尽管妊娠期补充n-3 PUFAs 能减少免疫球蛋白E 相关湿疹的发生，但并没有降低出生后第1 年免疫球蛋白E 相关过敏的总体发生率［26］，这与Catrin Furuhjelm 的研究结果不一致，可能是与n-3 PUFAs 补充剂量(DHA 1.1g/d 和EPA 1.6 g/d)以及DHA/EPA 比例不同有关［27］。总之，需要进一步研究增加长链n-3 多不饱和脂肪酸在孕期、哺乳期和婴儿期的供应，以更清楚地确定婴儿和儿童的免疫和临床效应，并确定保护作用及其持久性。

因此，未来还需要更多中心的临床数据及相关研究来探索PUFAs 在过敏性疾病中的影响及作用机制，更进一步探讨PUFAs 实际临床应用的剂量及合适的比例，以减少生命早期过敏性疾病发病率，减轻对儿童期甚至成年期的不良影响。