淋病治疗新进展

程婉秋 李树锦 邵小华 彭 静 朱晓艳

淋病是由淋病奈瑟菌(neisseria gonorrhoeae ，NG)引起的，在世界范围内广泛流行的性传播疾病[1]。随着人员流动的急剧增加，人们观念和行为的变化，每年全球新发感染患者达1.06亿，严重影响人类的公共卫生安全[2]。随着NG感染的流行和抗生素的广泛使用，NG 的耐药现象逐年增加，NG的治疗面临着严峻的挑战[3]。近年来，美国、欧洲和加拿大的卫生机构已将耐药的NG视为一种新兴的威胁。2017年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)强调了现有的NG治疗方法的不足，新型抗生素的研发成为了淋病研究的重中之重[4]。目前，各国研究人员均在寻找有效的抗菌疗法，如疫苗研发、联合疗法、替代药物、新药研发等。本综述主要讨论我国淋病治疗的最新研究进展及目前处于开发后期的新型抗生素和疫苗等。旨在为临床治疗提供理论依据。

1 NG抗生素耐药现状

淋病早期治疗以青霉素和四环素为主，20世纪80年代末，鉴于高度耐受青霉素和四环素NG的广泛传播，临床已不再推荐使用青霉素、四环素用于淋病的治疗[5]。随后，WTO推荐以环丙沙星为代表的氟喹诺酮类药物等作为淋病治疗的首选药物[6]，但由于NG染色体 GyrA 和 ParC 基因突变，DNA 旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ氨基酸改变，导致NG对喹诺酮类药物的耐药现象越来越广泛，2007年，中国疾病预防控制中心提出不再使用该类药物治疗淋病[7]。

1981年，大观霉素曾是治疗淋病的一线药物之一，随后发现由于16S rRNA基因核苷酸多态性，临床上出现了耐大观霉素的NG[8]。随着高水平阿奇霉素耐药的案例报道，阿奇霉素不再作为单一疗法使用[9]。但在过去二十年中，一半以上的NG感染仍坚持使用大观霉素治疗，大观霉素依然保留了对大多数NG的杀菌活性[10]。

头孢曲松是大多数国家治疗淋病的一线药物，但近几年来，许多国家和地区报道NG对其敏感性降低，甚至出现高度耐药的菌株[11]。2011年，日本发现了第一株对头孢曲松高度耐药的NG H041型。Ohnishi等[12]研究发现，H041型NG拥有特殊的镶嵌基因 penA ，并有mtrR、penB、ponA基因位点的突变，使得NG对头孢曲松高度耐药。2012 年，对头孢曲松高度耐药NG F89型在法国、西班牙先后被报导。 F89型NG 对头孢曲松高度耐药的原因除了有镶嵌型 penA 外，镶嵌 penA编码的 PBP2 蛋白中还存在氨基酸置换，且mtrR、penB、ponA、pilQⅦ等基因也发生了突变。头孢曲松高度耐药H041型NG和F89型NG的发现 ，使得治疗淋病新药物的研制迫在眉睫[13]。

厄他培南是一种相对较新的碳青霉烯类抗生素，主要用于治疗肠杆菌科细菌引起的感染。最近的一项体外研究[14]显示，厄他培南对H041型和F89型淋球菌等头孢曲松耐药菌株，具有一定的杀菌活性，表明厄他培南可能是淋病的有效治疗选择。然而，Quaye 等[15]认为厄他培南不适合作为淋病一线治疗的替代品。因此，临床上厄他培南用于淋病治疗效果须进一步验证。

2 NG联合治疗方案

为减少头孢曲松耐药菌株的进一步出现，各国陆续推荐使用抗生素联合治疗的方法治疗淋病[16]。但Hauser等[17]实验结果显示，头孢曲松和阿奇霉素的组合杀菌效果较单独使用头孢曲松差。因此，需要进行更多的临床试验来验证联合治疗的临床疗效是否高于单药治疗。

美国一项随机临床试验评估阿奇霉素与庆大霉素或阿奇霉素与吉米沙星联合治疗的效果与安全性，结果显示阿奇霉素联合庆大霉素治疗生殖道淋病的有效率为100%，阿奇霉素联合吉米沙星治疗有效率为99.5%，且对10例咽部淋球菌感染和1例直肠淋球菌感染亦有明显的疗效，但是阿奇霉素与吉米沙星能否作为新的联合治疗替代方案需要进一步研究验证[18]。

Clifton等[19]对临床常用的几种联合用药进行了体外杀菌实验，其中包括阿奇霉素联合头孢克肟，阿奇霉素联合头孢曲松、阿奇霉素联合庆大霉素及阿奇霉素联合壮观霉素。结果显示阿奇霉联合头孢克肟、阿奇霉素联合头孢曲松素具有较高的体外杀菌活性，而阿奇霉素联合庆大霉素及阿奇霉素联合壮观霉素的体外杀菌活性不理想。因此，阿奇霉素联合头孢克肟或头孢曲松素治疗淋病，具有较高的杀菌效果，可降低头孢曲松、头孢克肟耐药菌株的出现。

3 新型抗菌药物

3.1 索利霉素 索利霉素为第四代大环内酯类抗生素，对常见的革兰氏阳性菌和苛刻的革兰氏阴性细菌，包括淋病奈瑟氏球菌有较好的杀菌活性[20]。索利霉素体外药敏试验显示,该抗生素对头孢曲松耐药的菌株(如H041型，F89型)有明显的抗菌作用，且比其他大环内酯类药物，如阿奇霉素、红霉素有更低的最小抑菌浓度值[21]。索利霉素2期临床试验显示，其对单纯性生殖道淋病及包括咽部和直肠在内复杂性淋病的患者有很好的临床疗效[22]。3期临床试验显示，索利霉素治疗单纯性泌尿生殖道淋病临床疗效低于与头孢曲松联合阿奇霉素联合治疗组。此外，索利霉素对高水平阿奇霉素耐药的NG的治疗效果不佳。目前，由于索利霉素3期实验结果不理想，使得索利霉素用于淋病治疗的尝试停滞不前[23]。

3.2 唑利氟达星 唑利氟达星是一种新型的细菌DNA促旋酶/拓扑异构酶抑制剂,具有靶向抑制gyrB和parE基因的活性[24]。2014年至2015年多中心2期临床试验评估唑利氟达星治疗单纯性泌尿生殖系统淋病安全性和有效性，结果显示，唑利氟达星治疗有效率为98%[25]。另外，唑利氟达星对伴肛门直肠NG感染也有良好的治疗效果[26]。2018年11月，在荷兰，南非，泰国和美国等国家中推进唑利氟达星进入全球第三阶段临床试验，目前暂无实验结果。

3.3 Gepotidacin Gepotidacin(GSK2140944)是一种三氮杂萘类抗菌剂，具有针对gyrA和parC基因的新型DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制活性[27]。Gepotidacin对高度耐药的NG具有较好的体外活性，且与其他类抗生素之间无显着交叉耐药反应，表明Gepotidacin可作为联合治疗的抗生素之一[28]。Taylor[29]研究发现，用Gepotidacin治疗4～8 d后，所有的单纯泌尿道淋病及伴有肛肠淋病的患者均有效，而伴有口咽感染中有一例治疗无效。最初预测该药物可能对氟喹诺酮耐药的NG有效果，然而，最近的第2阶段研究的数据[30]显示，Gepotidacin未能治愈氟喹诺酮类耐药性淋病。

4 淋球菌疫苗的研制

人是NG的唯一宿主，适当使用疫苗有助于消灭病原菌。然而迄今为止，国内外尚未成功研制出能有效防治淋病感染的疫苗。我国食品和药品管理局和疾病预防控制中心已将抗淋病疫苗的筛选与研制作为淋病研究的重要内容[31]。

在加拿大北部因纽特人群灭活的全细胞疫苗的研究中发现，尽管超过90%的疫苗接种者中成功诱导出了抗体反应，但因缺乏适应性免疫应答，预防感染效果欠佳[32]。2018年，Gala等开发了一种新型的基于纳米技术的疫苗制剂。其将福尔马林固定的全细胞淋病奈瑟氏球菌作为疫苗抗原包封在一种可生物降解的微粒中，通过微针皮肤贴剂经皮传送发挥作用。通过体外细胞和小鼠体内疫苗接种试验研究发现新型淋病纳米疫苗可引发抗原特异性体液免疫和细胞免疫，是一种潜在的功能性疫苗[33]。

综上，由于NG的多样性，不同地区使用抗菌药物治疗淋病的用量和频率差别，导致NG的耐药性因时间和地区的变化而有所不同，不同国家选择的治疗方案也不尽相同。NG的抗菌药物耐药性问题日益严重，快速检测、新型抗性分离株的传播控制、优化给药方案及疫苗研制是避免耐药菌株的快速出现，保持抗生素疗效的最重要策略。头孢曲松与其他抗生素的双重疗法是目前控制多重耐药NG的重要策略，尽管联合治疗方案的证据不足，但是许多国家仍然建议使用双重治疗方案作为指南。