卵巢储备功能低下的病因病机及干预策略

王凤阳，李春光，王凤娟，潘 婷，于子杨，宋柏林*

（1.长春中医药大学，长春 130117；2.长春中医药大学附属医院，长春 130021）

卵巢储备功能是指卵巢内存留卵泡的数量和质量，是测定女性生育能力的重要标志。当女性的卵巢内的卵母细胞数量逐渐减少，卵泡质量下降，并出现月经的逐渐稀少、经量减少、周期紊乱，甚至闭经，也可能会出现生殖内分泌功能紊乱的症状[1-2]，如盗汗、烦躁、失眠、阴道干燥、性功能减退等，卵巢功能和生育能力逐渐降低，临床被称之为卵巢储备功能低下（diminished ovarian reserve，DOR）。DOR是渐进性疾病，如果不及时有效的治疗介入，卵巢的功能会持续下降，进而发展成早发性卵巢功能不全,（premature ovarian insufficiency,POI）,甚至卵巢早衰（premature ovarian failure,POF），导致不孕症的增加[3-5]。

1 引发卵巢储备功能低下的发病原因分析

人体是一个统一、复杂的有机整体，体外环境和体内各组织器官相互关联，产生复杂的关联性。先天性的发育是卵巢功能的许多影响因素之一，卵巢功能正常与否与神经一内分泌轴的正常调控以及精神情志、环境因素等众多因素密切相关。现在，关于卵巢储备功能低下的病因还没有明确的统一意见，现代研究多将其病因概括为多种因素一致作用的结果。

1.1 年龄因素

始基卵泡是卵细胞在体内储备的唯一形态，是女性的基本生殖单位。从胚胎16周到出生后6个月，女性的始基卵泡便不断形成。卵泡在不断减少，从出生时有200多万个到青春期还剩30万个左右。青春期以后，每个月卵巢有3～11个卵泡发育，经过竞争的选择，许多情况下只有1个优越性的卵泡在促进性腺激素的作用下完全成熟，才能排除卵子[6]。因此，女性在胎儿时期卵巢卵泡的量已经确定，受年龄，青春期到生育期等等因素的影响，卵泡的存留数量逐渐减少。

1.2 体质量因素

BMI指数与卵巢体积呈负相关性，BMI指数越高卵巢体积越小。对于BMI＜24 kg·m-2的女性来说，BMI＞24 kg·m-2的女性卵泡数和获卵数都很少，所以推测体质量的增加或减少会对女性的生殖能力有不利的影响[7]。另外，有研究表明，过瘦或减肥过度的女性更容易出现月经紊乱、月经量少、月经推迟、FSH异常变高的表现。根据赵润泽[8]的研究，胆固醇是合成雌性糖醇的前体体物质，女性BMI指数过低可能与DOR的产生有显著的关联。

1.3 遗传因素

现代研究表明，X染色体数量异常、常染色体异常、基因突变等遗传学的问题都可能导致卵泡发育障碍，进而导致DOR与POF的发生[9]。其中，X染色体数量异变最常见的疾病是Tuner综合征，其基因中Xq 11.1-Xq 22.1，Xq 13-Xq 22，Xq 22-Xq 26等关键区域均对卵巢的储备功能有着决定性的作用。

1.4 自身免疫因素

研究表明，自身免疫系统对卵巢功能有着很大的影响，包括卵泡的发育、闭锁过程。自身的免疫性疾病常常导致卵巢的血液供给异常，进而诱导机体的抗卵巢自身的抗体的发生。相反，卵巢本身的抗体的存在会加速DOR的产生和卵巢早衰的形成[10]。

1.5 医源性因素

根据大量的研究[11]，卵巢功能可由于卵巢切除术，卵巢囊肿摘除术，输卵管结扎等妇科手术，能受到一定程度的损坏。卵巢是女性机体的一个相对脆弱的组织，在对卵巢实施手术的过程中都会破坏卵巢组织或影响卵巢血液供给，尤其是微创手术中的热损失对卵巢功能有较大影响[12]。

1.6 感染因素

研究表明，卵巢功能受到损伤也可能是因为一些病毒、细菌侵害了人体的生殖系统，POF患者中约8%的人在青少年时代由于病毒性腮腺炎，累及卵巢，继发病毒性卵巢炎[13]。另外，水痘、结核、巨大细胞病毒等病原体的感染会侵害卵巢组织，引起卵巢的纤维化，可能会对卵巢的储备功能造成损伤。

1.7 孕产史

研究表明，女性体内的雌孕激素与人工流产有很大的关系，人工流产易引起女性内分泌功能的紊乱，如果流产次数越多，对卵巢功能的损坏就越严重[14]。根据调查的数据，DOR患者的人工流产次数明显高于正常女性，且两者之间的药物流产次数和产次等未见明显差异。在Sarah等研究中测定AMH，发现复发性流产（RPL）的患者比无RPL的患者患DOR的比率更高，且与知道原因的RPL患者相比，由于未知原因而引起复发性流产（RPL）的患者DOR发生的比例更高[15]。

1.8 环境、辐射及生活方式

外界环境可引起人体产生一系列生理病理反应。如空气中弥漫的化学物质、甲醛的内饰、香烟中的有害物质等都有可能对女性的生殖健康产生恶劣影响。研究表明，用家具和装饰涂料放出的甲醛会导致老鼠的卵母细胞枯死，从而损害老鼠的卵巢功能。Matikainen等[16]的研究表明，塑料制品和橡胶制品中的有毒物质和抗氧化剂等代谢产物都会引起卵巢功能和生育能力的下降。另外，手机等放射物质作为日常生活中最常见的放射线源，对卵巢的功能也有可能造成损害。

1.9 心理因素

心理因素同样会影响女性的生殖健康，女性的内心感情往往敏感，长期处于紧张、焦虑、抑郁等不良情绪中，会引起女性下丘脑—垂体—卵巢轴（HPO轴）调节的紊乱，而影响卵巢的正常生理功能[17]。

2 卵巢储备功能低下的西医治疗

2.1 祛除病因治疗

卵巢储备功能低下（DOR）是复杂而可逆的病理生理过程，可以认为是各种病因一致的结果。其中，外部环境不良、辐射及生活习惯是诱发DOR的重要因素。因此，在通常的治疗手段的基础上，对这样的病因进行干预，寻求尽早脱离有害环境和有毒物质，防止手机等放射线物质，避免熬夜，改变高热量的饮食、吸烟、饮酒、过量摄取咖啡因等不良生活习惯减少染发和美甲的使用，积极协助医生治疗病毒性感染等原发病。

2.2 免疫治疗

很多研究发现，卵巢储备功能的降低与自身免疫系统出现问题有着很大的关系。对于此因素导致的DOR患者，应该在疾病的早期给与介入，以帮助其卵巢功能的恢复。但是，免疫抑制剂的长期使用，临床上会出现很多不良反应，因此应慎重。

2.3 激素替代治疗

激素替代治疗（HRT）是目前临床治疗DOR的常用方法。临床应用常选用雌二醇、戊酸雌二醇、黄体酮、地屈孕酮及芬吗通等天然或接近天然的雌激素和孕激素。通过补充外源性雌、孕激素，促进女性性性腺激素的分泌，使卵巢排卵功能恢复正常。

2.4 诱导排卵治疗

对于排卵障碍患者常使用促进卵泡的发育和生长的药物，诱导排卵的治疗方法[18]。临床上常使用促排卵药选择有克罗米芬、来曲唑、促性腺激素类（Gn）、注射用尿促性素（HMG）等等。但是，这种药物的应用不当可能会导致卵巢过刺激综合症的发生或者是异位妊娠等并发症。

2.5 辅助生殖治疗

对于HRT和促排卵药物的治疗效果不明的卵巢储备功能低下的患者，可以使用IVF-ET、赠卵移植等辅助生殖技术来帮助怀孕。DOR患者经常出现卵巢的低反应性，卵子数量少，妊娠率低，胚胎移植后容易生化或者发育停止等不良特点，因此应根据患者个体化的差异、适应症，制定适当的ART治疗方案，以提高受孕的成功率。

2.6 基因治疗

有家族遗传史的女性都属于DOR、POF的高危险疾病的人。临床要事先进行基因检查。如果发现有相关的缺陷基因，但还没有发病的人可以尽早指导怀孕，或采集健康卵子冻存未来行IVF-ET等辅助生殖手段助孕，减少不孕症的发生。

2.7 其他治疗干预

临床DOR患者的西医治疗手段还可以通过干细胞移植、高压氧治疗、仿生物电技术来刺激骨盆底部肌肉。DOR患者受激素水平的影响，经常伴有焦虑、抑郁等消极负面情绪，长期在不良情绪中更会影响卵巢功能，增加病情的严重程度，因此，在给予DOR患者治疗的同时也应该关注患者的心理变化。

3 卵巢储备功能低下的中医病因病机及干预策略

在祖国的医学中，关于此病的论述多见于“经闭”“年未老经水断”“不孕”以及“月经后期”等范围。对于其相关的月经紊乱及其它相关病症，祖国医学已有相当丰富的诊疗经验。各世代医家对DOR病因病机的看法并不一致，综合各家观点，均认为该病是以肾虚为根本，发病之因为瘀血，同时可兼有肝郁气滞、心脾虚弱等病因病机。

3.1 病因病机分析

3.1.1 以肾虚为根本病因 《黄帝内经》就明确指出，女子到了14岁时，天癸产生，月经按时来潮，具备了生育子女的能力。49岁时，任脉气血虚弱，所以形体衰老，失去了生育能力。论述了月经、孕育与肾气盛衰的关系。《医学正传》中也论述了月经是否准时来潮及经血的多少与肾气盛衰的关系，如果肾气亏虚可出现月经延后，月经血少或者闭经等表现，如果肾气充盛，则月经可准时来潮，也可正常受孕。中医理论认为肾主生长发育及生殖。罗元恺教授[19]根据上述理论也认为此病病因为肾居首位，肾是维持胞宫来月经和主孕育的根本，肾精充足才能维持生殖轴功能的正常运行，用来指导不孕不育，这与古人理论是一致的。夏桂成[20]认为，DOR的病根在于肾，发于心，多因肾虚偏阴，心肾不交，从而致心（脑）—肾—子宫轴的紊乱，因而心肾两虚，出现月经量少甚至停闭、失眠多梦、潮热汗出等症，治疗需调心补肾兼顾。

3.1.2 瘀血为发病之首因 女性一生经、孕、产、乳的生理活动，均以血为基础，这些生理活动均易损伤阴血，从而引起气血亏虚，气虚无力运化，停滞为瘀，进一步可引起冲任血海阻滞、胞宫胞脉受损，发生月经不调、闭经、不孕症病等，因此就有了中医常说的“久病从瘀”这一说法。《万氏女科·调经章》记载：“妇人女子闭经不行，忧愁思虑……气郁血滞而经不行者”，即情绪失常、气郁血滞都会引起女性的月经不调。验证了瘀血与月经病的密切关系，瘀血不仅是其致病因素，更是病理产物，月经不来潮，则瘀血更甚。当过食味甘厚味，生冷凉物，或外感内伤等均可能导致卵巢内的血供减少，血行不通畅，发为瘀滞，瘀血阻滞，胞脉、胞络闭阻，进一步可出现月经稀发，经血少或闭经表现，发为DOR[21]。

3.1.3 肝气郁滞为诱因 “冲为血海，任主胞胎”。肝主疏泄，可调节冲任二脉，有助于任脉通畅，有助于太冲脉盛，那么月经就会准时来潮，带下分泌也就正常，可正常受孕，可顺利分娩。《素问·阴阳别论》有云：“有不得隐曲，女子不月”。说明女性情绪疏泄不畅与月经不调密切相关，如果平素情志抑郁，或忿怒伤肝，发生肝气郁结，则肝主疏泄功能的异常也会出现，引起气血失常，冲任失调，引起月经不能准时按量而来，或者出现经行腹痛，经闭的状况。基于此，古代医家常选用香附、木香等行气之品治疗肝郁气滞型妇科疾病。现代女性的工作、家庭生活压力比较大，特别容易受到情志、环境因素的影响，因此导致情志的异常反应。基于以上，临床补肝肾脏，补肾调肝类中药可用于卵巢早衰的治疗。

3.1.4 与心脾虚弱密切相关 古代李东垣云：“脾为生化之源，心统诸经之血，心脾平和，则经候如常”。说明女性的月经是否正常与心脾功能紧密相关。夏桂成教授依据丰富的临床经验提出心-肾-子宫轴理论，认为卵巢功能低下是由肾阴不足，心肝郁火而诱发，唯心肾相交，阴阳交合方能消长转化，临床治疗宜以钩藤、莲子心等药去心火，效果极佳[22]。脾主运化，脾为气血生化之源，脾气充足，则可化生气血以滋养肾阴；脾的运化功能失常，则气血化生乏源，水谷精微运输不力，肾水缺乏滋养，至月经血少甚或闭经。周慧芳等[23]认为脾气虚则阴血化生乏源，胞宫无以滋养，致卵泡生长受限，发育不全，数量减少，质量变差，可见，脾气虚弱，脾失健运对DOR发生发展的重要作用。

3.2 中医药治疗

3.2.1 中药内治法 1）从肾论治。临床上以肾虚血瘀证为DOR最常见的证型，根据辨证宜采用补肾活血法为主要治则。王带林等[24]针对DOR肾虚血瘀病机自拟补肾通络方治疗DOR所致不孕，以益肾填精、活血化瘀为治疗原则，可显著提高卵子质量，增加受孕率。赵井苓等[25]以补肾温肾兼活血调经药治疗DOR，能够显著改善患者卵巢功能，改善月经不调、绝经前后诸症。李天真等[26]以滋养肝肾、养血活血之法治疗DOR，能够明显改善DOR患者月经量少、月经错后、腰骶酸痛等中医证候，疗效显著。2）从肝论治。邓远征[27]以补肾疏肝中药治疗DOR，发现患者的激素水平较前发生明显变化，临床症状改善明显，月经规律，同时提高了妊娠率。刘莉莉等[28]治疗此病运用滋阴疏肝汤结合黄体酮胶囊治疗，发现联合用药的总效率显著高于单独黄体酮胶囊治疗的对照组。杨青青等[29]对于肾虚肝郁型DOR患者，采用滋肾疏肝汤治疗，发现滋肾疏肝汤可显著改善DOR患者的临床症状和性激素水平。3）从脾论治。脾肾为后天与先天的关系，二者相互资生、相互影响。DOR所致月经紊乱、不孕等病症均与脾肾密切相关，临床可以运用补肾健脾之法。吕孝丽[30]认为DOR的病机为脾肾虚弱、冲任不盛，因此治疗原则为补肾健脾，以改善卵巢功能，增加受孕率。廖慧妍等[31]发现麒麟丸可补益脾肾、益气养血，并可显著改善DOR患者的卵巢储备功能和月经先期、月经后期或月经过少等病症。杜冰心等[32]自拟怡情滋肾健脾汤，可显著改善血清基础性激素水平及窦卵泡数、获卵数、可供移植囊胚数等，改善IVF-ET患者的妊娠结局。4）从心论治。中医认为，心肾不交，则阴阳失去平衡，心阴不足，肾精出现耗损，可引起卵巢功能下降。李苗苗等[33]自拟加味益坤饮治疗DOR，以补肾填精、交通心肾为治疗原则，临床疗效较佳。Gao等[34]坤泰胶囊治疗心肾不交型DOR所致不孕症，可使患者的卵巢储备功能增强，增加窦卵泡数，改善发育能力。章勤从心肾论治DOR，提出在补肾同时可加入养心安神之品，并辅以心理干预，可明显改善临床症状，恢复月经周期节律[35]。

3.2.2 中药外治法 1）针灸治疗。现代医学研究认为，针灸促进生殖内分泌系统功能的恢复，提高临床妊娠率是通过激发机体生殖-内分泌系统，调节HPO轴，发挥其促进卵泡生长发育、提高卵卵泡质量并促进卵子的排出等作用而实现的。贾紫千等[36]采用针药联合治疗DOR，可通过抑制卵巢细胞凋亡和自身免疫反应等途径有效改善DOR患者的临床症状，使患者的卵巢内分泌功能得到改善，因而促进了卵泡的发育。杨福霞[37]应用“调经促孕十三针”治疗DOR患者，可通过益肾、安神、调冲任的治法治则，提高卵巢的储备功能和妊娠率。2）其他疗法。除此之外，中药外敷疗法、中药足浴、穴位埋线、耳穴压豆疗法等都可以提高患者的卵巢功能，为临床上多途径治疗此病提供了一定的理论依据。黄欲晓等[38]治疗此病在服药物治疗的同时，佐以中药外敷疗法法治疗，提高了整体有效率，改善了患者的卵巢储备功能。陈敏等[39]采用穴位埋线治疗卵巢早衰，其整体有效率明显高于西药组，有效地改善了患者的激素水平。

3.2.3 中医治未病 任何疾病的发展过程都是从量变到质变的过程，若DOR发展到POF也是一样，大概需要1～6年，然后这不是不可逆的，临床上可将“中医未病治疗”理论应用于DOR的预防和治疗，指导介入该疾病的发展过程，帮助患者恢复卵巢功能进而提高受孕的能力，改善患者的身心健康和生活质量。“治未病”的思想来源于《内经》。即未病先防、既病防变、病后防复。未病先防，是指DOR发病前重视精神、饮食、生活习惯及居住环境等。既病防变是指在DOR早期发现的情况下，为了防止卵巢功能进一步恶化，给予及时且有效的治疗介入。病后防复就是指谓病后的预防和康复，是指在治疗恢复后，注意恢复疲劳和恢复饮食的变化，并指示及早怀孕。刘小月等[40]采用“治未病”的思想指导该病，指出在未病时要积极补肝肾，调节肝气，如果已发生疾病的要积极消除疾病的诱因，防止病情进一步恶化发展，同时减少并发症的发生。女性在出现月经量减少、稀少发、月经延迟、性欲减退等症状时，要警惕这些是DOR的早期信号，给予积极有效的早期治疗介入。同时，女性要从小养成良好的生活习惯和科学的饮食习惯，并及时关注月经情况，有效地保持卵巢健康，避免和延缓DOR的发生。

4 存在问题与展望

卵巢作为女性的重要生殖器官，对女性的生殖健康有着重大的意义，随着国家二胎三胎政策的开放，临床有生育要求的患者在逐渐增加，但是DOR的发病率却呈逐年上升的趋势，并且越来越年轻化，给女性身心健康及生活质量带来了很大的困扰。综上可见，中医药治疗具有多系统、多环节、多靶向、整体调节的特点，在改善卵巢储备功能上具有副作用低、方法多、多渠道治疗等特点，在临床预防DOR的运用上得到了很高的认可。但中医学对本病尚缺乏统一的诊疗标准及治疗用药规范，尽管古现代医家均认为卵巢储备功能低下的治疗应以补肾为基本原则，同时应根据不同证型辅以疏肝、活血、健脾、行气的方法治疗，但各医家对本病的辨证分型和遣方用药均不统一，且现有的诸多临床观察尚缺乏大样本的临床研究来证实疗效和安全性，在药用机制的研究方面亦不完善，未来需对祖国医学在DOR治疗上的证型、治法、用药等方面给予更深入的探索研究，以进一步提升其有效性，使其在临床中发挥更大更优的治疗效用，也为提高DOR患者临床结局提供新的治疗思路。