乌梅丸治疗2型糖尿病的机理探讨

天津中医药大学，天津 301617

2型糖尿病(T2DM)是以胰岛素抵抗为主,伴有胰岛素相对不足,或以胰岛素分泌不足为主伴或不伴有胰岛素抵抗的一种代谢性疾病[1]。现在很多人由于过食肥甘厚味、久坐少动、情志异常等因素造成血糖过高进而可能形成糖尿病。“十三五”规划教材《中医内科学》中对于消渴的病机描述为：上消——肺热津伤；中消——胃热炽盛、气阴亏虚；下消——肾阴亏虚、阴阳两虚[2]，其中涉及了肺、胃、肾三脏，而现在大多数临床辨证也主要以三消为辨。由于人体体质、环境气候等因素会影响到病机的寒热虚实，在临床治疗中只以此三脏进行辨证治疗有时疗效不佳。笔者发现可从《伤寒论》厥阴病提纲证中的消渴为出发点，以肝为所治疗脏腑核心，以五行生克理论来探讨相关脏腑，以厥阴病的主方——乌梅丸来治疗消渴，基此笔者从肝脾肾角度来阐述乌梅丸治疗2型糖尿病上热下寒型。

1 乌梅丸方探析

乌梅丸出自张仲景《伤寒论》厥阴病篇第338条：“ 伤寒，脉微而厥，至七八日肤冷，其人躁，无暂安时者，此为脏厥，非蚘厥也。蛔厥者，其人当吐蛔，今病者静，而复时烦者，此为脏寒，蚘上扰入其膈，故烦，须臾复止，得食而呕，又烦者，蛔闻食臭出，其人当自吐蛔，蚘厥者，乌梅丸主之。又主久利。”原方主要用来治胃热肠寒，蛔动不安所致的蛔厥，也可治疗寒热错杂，久治不愈的泄泻。方由乌梅(三百枚)、黄连(十六两)、黄柏(六两)、附子(六两，炮，去皮)、桂枝(去皮，六两)、当归(四两)、细辛(六两)、干姜(十两)、蜀椒(四两，出汗)、人参(六两)组成，方中重用乌梅，取其酸味以安蛔，用细辛、干姜、桂枝、附子、蜀椒，取其温热之性以温脏驱蛔，用黄连、黄柏，取其苦寒之性以清热下蛔，用人参、当归补气养血，以扶养正气。由于原文中乌梅丸主治蛔厥，所以高等中医院校教材《方剂学》中将乌梅丸归为驱虫剂，大大限制了其临床应用，清代柯韵伯首先提出“乌梅丸为厥阴主方，非只为蛔厥之剂”[3]。所以乌梅丸应用不拘泥于此，应作为厥阴病的主方广泛应用。现将乌梅丸治疗2型糖尿病的体会浅析如下。

2 乌梅丸治疗2型糖尿病机探析

2.1 乌梅丸在治疗2型糖尿病时以肝脾肾三脏为核心 厥阴病以肝为核心论治，李福等[4]从彭子益的圆运动学说出发分析乌梅丸理法方药，认为厥阴为病不仅阴阳错杂、上热下寒，还有肝风内动之势，用乌梅丸补肝体制肝阳，降上火温下水，使水温火清，木和土复，阴阳平和，运动复圆。徐菁晗[5]亦认为由于肝疏泄不足致肝气郁滞而化火，木郁乘脾致土木不和而成乌梅丸证。黄娅等[6]对中国知网中乌梅丸文献进行统计分析，得出乌梅丸使用季节特点为春秋两季，厥阴属肝，肝木对应春，若木亢盛可能出现木侮金，故秋季也可致病。

2.2 肝脾同治 《伤寒论·辨厥阴病脉》云：“厥阴之为病，消渴，气上冲胸，心中疼热，饥而不欲食，食则吐蛔，下之利不止。”厥阴病提纲证中首先提出的就是消渴。而在《医理真传》中载：“消证生于厥阴，风木主气。”提出了厥阴肝病与消渴的关系。紧接着提出“盖以厥阴下水而上火，风火相煽，故生消渴诸症”，说明了厥阴病出现消渴的原因。邪在厥阴，若热化则上熏肺胃，灼伤津液，可出现口干多饮、消谷善饥等症状；若寒化则损伤脾肾阳气，可出现泄泻、多尿、腰膝酸软等症状，形成上热下寒证[7]。

在《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》指出：“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”说明了肝与脾之间的密切关系，治肝必先治脾。“脾胃为后天之本”，共同参与水谷受纳与运化，为气机升降之枢纽。若受其他因素影响导致脾虚，如因情志因素导致肝火过旺乘脾土，影响脾胃正常生理功能，运化失司，导致精微物质如现代医学中的葡萄糖不能正常输布，使葡萄糖积聚于血液中形成高血糖。黄元御[8]认为“脾升则肝肾亦升，故水木不郁”，可知治肝先治脾，重在恢复脾升，则肝肾亦升，其功能恢复正常，使其升发而不郁。“胃降则心肺亦降，金火不滞”，可见心肺降先需胃降，使其疏通而不滞，进而行使其正常生理功能。“火降则水不下寒，水升则火不上热”，即水上制其热，火下制其寒，进而防止出现上热下寒。

《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》载：“夫肝之病，补用酸。”以酸味药乌梅补肝；“助用焦苦”，用苦寒黄连、黄柏清泄肝热；“益用甘味之药以调之”，用人参、干姜等温中健脾，附子、桂枝、细辛、蜀椒温补肝阳，当归补益肝血；且干姜、细辛等辛味药辛开苦降，调畅脾胃气机。该方肝肾同治、清上温下、调畅气机，符合2型糖尿病上热下寒型的病机。

2.3 肝肾同治 肾为先天之本，在《灵枢·决气》中载：“两神相搏，合而成形，常先身生，是谓精。”可知先天精气禀于父母之精气，是遗传而来，为生命本原，可见肾的重要性。从西医学来讲，若父母有相关糖尿病病史，下一代也可能会得患糖尿病或得患糖尿病几率比其他人高，研究表明与基因表达有很大关系[9]。

《素问·阴阳应象大论》道:“肾生骨髓,髓生肝。”可知肝来自肾。而吴崑注曰:“髓生肝，即肾生肝，水生木也。”即所谓“肝肾同源”。在《灵枢·本神》载：“肾藏精，肝藏血。”阐述了二者的生理功能。《张氏医通》论及：“气不耗，归精于肾而为精，精不泄，归精于肝而为清血。”说明了肝血由肾精所化生，厥阴肝需少阴肾之精充足才能使血生气畅，即所谓精血同源。黄元御[10]在《金匮悬解》 中云：“水寒不能生木，木郁而热发，故上有燥热而下有湿寒。”说明了肾水与肝木的关系，肾水不足，肝木不生，导致上燥热下湿寒的病机，故用乌梅丸上清燥热而下温湿寒来治疗2型糖尿病上热下寒型。”彭子益[11]认为乌梅丸证为“水寒于下，土湿于中，木气动也”，认为厥阴病本是水寒于下，肝气上冲，耗伤津液而生消渴。于佳等[12]认为病理上肝肾也相互影响,肾阴虚致肝阴不足,肝阴虚耗致肾阴亦不足,二者在病理上互相影响，如肝失疏泄,气血失和,“子病及母”,累及于肾;如肾虚精少,可“母病及子”,累及于肝，出现与肝相关的症状，如视物模糊等，而视物模糊也属于糖尿病的并发症之一，治应滋水涵木,养肾精、补肾阴以补肝。

乌梅丸方以酸味药乌梅补肝；干姜、桂枝疏肝健脾，调和肝脾；人参、当归补气养血；细辛、蜀椒、附子温补肾阳；黄连、黄柏清热泄火，可除下焦虚火。

3 乌梅丸治疗2型糖尿病药理分析

在中医理论中可通过肝为核心，肝脾肾同治来治疗上热下寒型2型糖尿病，同样现代药理学也对乌梅丸进行了方剂及药物药理分析来证明其降糖作用。

聂可馨等[13]建立肥胖小鼠模型，结果显示乌梅丸可治疗小鼠肥胖症，改变肥胖小鼠肠道菌群结构，促进胰高血糖素样肽的分泌而改善胰岛素抵抗。而肥胖症因为过食肥甘厚味日久可转变为消渴病，所以可通过治疗肥胖症来阻止消渴病的发生。周国佩等[14]以T2DM大鼠为模型，证明乌梅丸可通过调节大鼠肠道菌群平衡，抑制炎症反应，提高短链脂肪酸含量来降低血糖，进而防治T2DM。吴帆[15]以T2DM大鼠为模型，证明乌梅丸可恢复胰岛细胞功能，升高胰岛素水平，降低革兰阳性菌数量，调节肠道菌群平衡，改善炎症反应，降低相关蛋白质的表达。李井彬等[16]以2型糖尿病大鼠为模型，证明乌梅丸及其寒热配伍可通过作用于AMPK而提高靶细胞对葡萄糖的摄取，降低血糖水平，抑制胰岛素过度分泌，改善胰岛素抵抗。张小欢等[17]建糖尿病大鼠模型对乌梅丸进行研究，结果显示乌梅丸可能通过保护胰岛、再生和修复受损胰岛B细胞、刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，促进外周组织利用葡萄糖等途径发挥降糖作用，且黄连、黄柏有较好的降血糖作用。

张君成等[18]对乌梅药理作用研究进展进行总结：所含成分可通过作用于三羧酸循环、增加细胞膜上的葡萄糖转运子的表达和活性、改善胰岛素Akt信号通路、抑制PTP1B信号通路来加快细胞对葡萄糖的吸收和利用，增加葡萄糖向糖元和脂肪的转化及改善胰岛素抵抗。付琳等[19]对黄连药理作用研究进展进行总结：黄连中的黄连素可通过提高胰岛素受体蛋白、葡萄糖激酶表达来改善胰岛素抵抗，且可刺激糖酵解、胰高血糖样肽-1的分泌，还可调控信号通路来调节糖代谢从而发挥降糖作用。黄柏中的主要成分为生物碱，包括小檗碱等，汪群红等[20]对小檗碱进行研究，发现小檗碱能够改善糖尿病大鼠高血糖症状。殷怡帆等[21]对人参药理进行研究，发现其成分可通过改变细胞膜流动性来促进胰岛素结合、上调蛋白表达等方面而改善胰岛素抵抗。

综上所述，乌梅丸可通过调节肠道菌群、恢复胰岛细胞功能、降低相关蛋白表达、提高靶细胞对葡萄糖的摄取等方面来降低血糖。其中乌梅、黄连、黄柏、人参的有效成分可通过作用三羧酸循环、提高胰岛素受体蛋白、改变细胞膜流动性等来改善胰岛素抵抗从而降低血糖。

4 临床疗效

从中医理论和现代药理都可以分析乌梅丸可降低血糖，由此对乌梅丸治疗2型糖尿病患者进行临床数据统计分析，结果如下： 李树芳[22]以60例寒热错杂型(纳入标准符合上热下寒型)2型糖尿病患者进行疗效观察，治疗12周后数据表明FPG观察组下降(6.23±0.59)mmol/L，对照组下降(6.65±0.64)mmol/L，2 h FBG观察组下降(7.96±0.86)mmol/L，对照组下降(8.25±1.02)mmol/L，HbAlc观察组下降(1.80±1.35)%，对照组下降(1.08±0.99)%，两组总有效率比较，观察组优于对照组，乌梅丸可有效降低血糖，改善临床症状。赵强[23]通过对106例上热下寒型2型糖尿病患者进行12周连续治疗，经数据显示FPG观察组下降(2.25±1.33)mmol/L，对照组下降(1.70±0.99)mmol/L，2 h FBG观察组下降(5.25±2.34)mmol/L，对照组下降(3.09±1.57)mmol/L，观察组临床总有效率优于对照组。聂鲲[24]通过对100例上热下寒型2型糖尿病患者服用乌梅丸进行疗效观察，治疗组有效率优于对照组，数据表明FPG治疗组下降(2.86±1.00)mmol/L，对照组下降(1.66±1.00)mmol/L，2 h FBG治疗组下降(5.29±2.14)mmol/L，对照组下降(3.14±1.48)mol/L，乌梅丸可显著降低血糖等指标。谢更钟等[25]通过对60例2型糖尿病上热下寒型患者服用乌梅丸进行临床疗效观察，发现乌梅丸能显著改善患者口渴多饮、头晕乏力、腰膝酸软、夜尿频多等临床症状，FPG治疗组下降(2.54±0.30)mmol/L，对照组下降(1.80±0.24)mmol/L，2 h FBG治疗组下降(4.13± 0.16)mmol/L，对照组下降3.41 mol/L，HbAlc治疗组下降(1.66± 0.08)%，对照组下降(1.40± 0.03)%，血糖指标下降显著。王高雷[26]以152例上热下寒型2型糖尿病患者为观察对象，治疗三周后数据表明FPG治疗组下降(6.42± 1.21)mmol/L，对照组下降(5.74± 1.13)mmol/L，治疗组达标率高于对照组，2 h FBG治疗组下降(10.26± 0.67)mmol/L，对照组下降(9.36±0.68)mol/L，治疗组达标率高于对照组，HbAlc治疗组下降(3.79± 0.36)%，对照组下降(3.22± 0.34)%，治疗组达标率高于对照组，乌梅丸可显著提高血糖达标率，有助于控制患者病情进展。

综上所述，乌梅丸可有效降低患者血糖，餐后2 h血糖及糖化血红蛋白，也可显著改善患者口渴多饮、腰膝酸软、夜尿频多等症状，且治疗达标率也远远高于对照组。但各个临床观察数据有关血糖、餐后 2 h 血糖及糖化血红蛋白的下降有较大的差别，可能与患者的年龄、性别、糖尿病病程、其他基础病、乌梅丸剂量、治疗周期以及血糖测量有很大的关系，但总体来讲其降糖水平显著，进一步证明乌梅丸可用于上热下寒型2型糖尿病患者的治疗。

5 小结

在我国，20～79岁人群糖尿病发生率较高，其中90%以上为2型糖尿病[27]。因长期高血糖对人体危害很大，可产生严重急慢性并发症，会损伤多组织器官，造成心、肾、眼、足等功能障碍，且预后较差，给患者及家庭带来沉重负担[28]，所以其预防与治疗很关键。在临床上，2型糖尿病西医学治疗方法有胰岛素、降血糖药等，其降糖与控血糖效果很好，但同时耐药性也随之而来，所以可以联合中医药方法治疗。根据大量临床数据分析，采用中西医结合治疗比单独使用西医治疗效果更佳，采用中医辨证论治，先辨证型，再对应理法方药，更要注重所处疾病阶段，避免失治误治。中医提倡治未病，所以预防也是需要积极关注的，需要医者与患者的共同配合，可采用西医方面的健康宣教，指导患者自我监测血糖，向患者解释遵医嘱饮食及运动的重要性，及中医的八段锦练习、耳穴贴压、辨证施膳等。