暴发性肝衰竭型肝豆状核变性的诊治新进展

张雪娟（天津市宝坻区人民医院 天津医科大学宝坻临床学院,天津 301800）

肝豆状核变性（Wilson's disease，WD）多发于儿童以及青少年，属于常染色体隐性遗传类型的疾病。经过数据调查可知，WD在全世界范围内的患病率为1/3万，发病率则达到15-25/（100万·年）。患病后，患者将会逐渐显露出不同的临床表现，主要可以分为脑型、肝型、混合型等几个类型，其中又以肝型WD为最大占比。根据病程的不同以及患者个体的差异，WD导致的肝脏损害会体现出不同的症状表现，有的患者可能只存在无症状的转氨酶升高现象，有的患者则可能出现暴发性肝衰竭等严重症状。暴发性肝衰竭肝豆状核变性（fulminant Wilson's disease，FWD）虽然是WD中较为少见的类型，但由于该类型的早期诊断难度较大，后期治疗预后效果较差，会对患者身体健康以及生命安全造成极大的威胁，因此相关临床研究是非常必要的。

1 发病机制

有关WD发病机制的研究已经取得一定的成果，该病的致病基因为人体ATP7B基因，患者出现了基因突变的现象，导致人体ATP酶功能减弱或丧失，进而影响血清铜蓝蛋白的正常合成，造成人体胆道排铜功能出现障碍，久而久之，患者体内将沉积过多游离铜无法排出，这些游离铜最终会影响患者各器官的功能，对其造成严重的损害。目前临床中针对FWD发病机制的研究并不多，其中大部分研究是通过FWD的临床个案开展的症状特征分析。国内研究人员曾对4例FWD患者进行临床症状的研究与总结，发现导致患者肝损伤的FWD铜中毒现象主要发生在肝细胞，并与肝细胞线粒体的损伤具有较为明显的关系。铜是维持人体内环境平衡、保持人体健康的必需的微量元素，但如果人体内铜代谢出现问题，打破了平衡状态出现过量的铜沉积现象，那么人体的健康平衡状态也会被打破，出现各种损伤性症状。经过检测能够发现，WD患者的尿铜、血清游离铜离子水平呈现出明显增高现象，因此笔者就FWD发病机制做出如下推测：①患者铜代谢功能出现问题导致患者血液中游离大量铜离子，造成肝细胞膜的损伤，进而对细胞内谷胱甘肽水平以及其还原酶活性产生影响，加剧体内氧化应激反应与炎症反应；②患者的肝细胞出现坏死情况，导致大量铜离子被释放，增加体内游离铜离子量，加重肝损伤程度；③经过体外细胞实验研究发现，过量的铜能够进一步活化胱门蛋白酶依赖性和独立途径致使细胞凋亡，而细胞的凋亡又会加重肝细胞的死亡现象；④经过对FWD患者的检测能够发现，其大多存在合并Coombs溶血性贫血症状，这是由于患者体内红细胞被破坏，产生了大量的胆红素等代谢产物，该现象也会加重患者的肝损害现象。除了以上合理推论之外，还有少数文献研究提出FWD与自身免疫性肝炎病症存在联系，将患者自身免疫因素纳入疾病发病机制中。

2 流行病学调查与临床症状分析

2.1 流行病学 FWD的病情紧急，早期诊断与后期治疗的难度都比较大，属于WD中非常少见的类型，占比在4%-5%左右，且大多数为个案报道。经过对大量个案患者临床表现的研究与总结能够发现，WD患者在任何一个患病阶段都有一定的可能出现暴发性肝衰竭的症状，甚至存在部分患者以暴发性肝衰竭为WD的首发症状。从目前的情况来看，FWD多发于女性群体与青少年群体，尽管有部分迟发型病例，但人数较少。经过流行病学资料研究能够发现WD的发病体现出一定的人种患者差异，但目前缺乏大样本流行病学研究，只能从个案症状进行研究。

2.2 临床特征

2.2.1 实验室指标特征 尽管FWD的早期诊断比较困难，但医学界在研究总结之后还是得到了区别于其他原因暴发性肝衰竭的肝功能异常指标，主要包括ALP/TB＜2同时AST/ALT＞4，以上指标在FWD诊断中体现出100%的灵敏度与特异性。此外，还有国外研究人员提出了ALP/TB＜4同时AST/ALT＞2.2的诊断指标，该方法的诊断灵敏度达到94%，而特异性则处于86%-94%之间，应用优势是无需参考血清铜蓝蛋白的检验结果。经过研究总结可得到以下FWD的实验室指标特征：①经过Coombs试验显示结果阴性；②患者的肝脏合成功能丧失，国际标准化比值显著升高，患者出现高胆红素血症、维生素K无法纠正的凝血功能障碍；③病情发展迅速，在极短的时间内引发急性肾损伤；④经检测发现患者血清转氨酶升高10倍以上；⑤患者ALP水平保持正常或者出现降低的趋势，通常情况下＜40U/L，ALP/TB＜4同时AST/ALT＞2.2。然而以上诊断方式在个别报道中也存在不相符的情况，因此还有研究人员认为ALP/TB与AST/ALT两项实验室指标很难区分FWD以及其他原因导致的暴发性肝衰竭病症。我国就报道过4例FWD患者24h尿铜水平均明显高于正常值的情况，因此临床中同时也将尿铜水平作为诊断FWD的重要指标[1]。

2.2.2 病理及基因特征 为了研究WD患者的病理特征与基因特征，研究人员采取肝活检的方法对样本进行观察。在最早的组织学光镜观察下，WD患者肝部呈现出轻度脂肪变性的情况，与此同时还存在肝细胞糖原化以及局灶性肝细胞坏死的情况，有的患者还出现了不同程度的门静脉和小叶炎症。经过电镜观察发现特征性超微结构表现为线粒体增大，呈现出异常的外形，偶尔出现胆小管延长微绒毛阻塞的特征网。经过对大量WD患者的治疗调查发现，如果早期患者未及时接受治疗或者出现治疗中断的现象，那么这样的患者最终有极大的可能发展成为大结节性肝硬化。而FWD患者则会在肝硬化的基础上出现失代偿的现象，其体内肝细胞出现明显坏死、实质塌陷与凋亡现象[2]。但在一些FWD个例中也存在发病时无肝硬化特征的情况。以上病理特征并不是FWD患者特有的，再加上FWD患者体现出明显的凝血功能障碍，因此在进行诊疗的时候须谨慎选择肝穿刺活检方式。经过对WD发病机制的分析可知该病属于单基因遗传病，但这并不意味着该病没有变化情况，其存在较为广泛的遗传突变位点，且目前并未出现对突变形式以及临床表型之间对应关系的有效研究或者统一认识，其中还存在部分基因突变的个案报道。国外医学人员曾根据ATP7B产物的类型将其分为截短组和错义组，其中截短组包含2个截短的等位基因，同时还有无义、插入、缺失或剪接位点突变，而错义组则包含1个或2个错义突变。经过对11例属于截短组与31例属于错义组WD患者的病理研究能够发现，截短突变组FWD的发病率更高一些，且其致病机制大概率与截短突变蛋白功能损坏程度有关[3]。

3 疾病诊断研究

FWD作为WD的特殊类型，当前并未形成统一的临床诊断标准。国外研究人员最早于1983年将9例FWD患者临床资料与5例WD患者资料进行对比，并以此讨论FWD的临床诊断标准[4]。还有的研究人员从不同原因导致急性肝衰竭的实验室指标入手进行研究，实验发现INR、肝性脑病分级都不能够很好地区分WD与其他病因。经过上文分析可知，血清铜蓝蛋白在WD诊断中体现出较高的灵敏度与特异性，因此研究人员合理推测其在FWD诊断中可能也具有一定的特异性[5]。经过检测发现，在不同原因导致的肝衰竭患者中采取氧化酶方法进行血清铜蓝蛋白水平的测定，诊断敏感性为21%，特异性则为84%。但经过比浊法测定之后敏感性提升至56%，特异性表现降至63%。导致FWD的其中一个因素就是患者肝脏过多的铜沉积，因此肝脏铜含量也成为WD诊断的重要指标。研究人员对178例WD患者进行检测发现其肝脏活组织平均铜含量明显升高，该指标诊断特异性为97%，敏感性为94%。但目前对于FWD患者的肝铜研究较少，国内只有1例个案的报道，经尸检之后测定其肝铜含量为770.6μg/g，表现与其他WD患者差异较小[6]。国外研究人员曾对56例WD患者进行实验，发现患者角膜K-F环阳性率会随肝脏纤维化进展而降低，但其他有关FWD患者角膜K-F环阳性率的报道不足，难以形成准确的结论。在临床诊断中，较为典型的FWD诊断难度较小，但一旦出现WD合并其他肝损伤现象之后就很难诊断FWD，临床医学人员应警惕不明原因的肝损伤现象，综合考虑患者的年龄、病史、临床特征等因素，辅以实验室检查以及必要的肝脏活组织检查、基因检测，提高诊断结果的准确性[7]。

4 疾病治疗研究

4.1 肝移植 肝移植是当前临床中治疗FWD最为有效的方法。在较早的时期，肝细胞移植是作为原位肝移植（OLT）的过渡替代疗法，通过向受体输注正常游离肝细胞的方法保障移植肝细胞的存活与增殖，最终发挥移植肝细胞的功能，改善患者的肝脏器官功能。经过多年的医学研究，肝细胞移植治疗方法逐渐成熟，成为治疗肝代谢性、遗传性疾病的首选方法。由于FWD患者的病情发展较快，因此医疗人员应把握肝移植的最佳治疗时间，在确诊之后及时进行肝移植相关评估工作并在有效的治疗时间内实施肝移植[8]。最早在1986年就有研究人员针对肝细胞移植的指标与时机进行研究，经过临床评估与实验之后提出胆红素、AST与INR水平与肝移植的相关性，当整体评分达到7分及以上的时候需要进行紧急肝移植。在此基础上，研究人员增加了白细胞计数与血清白蛋白两个指标，并在综合评估之后提出了儿童新威尔逊预测指数（new Wilson index），当整体评分达到11分及以上的时候需要进行紧急肝移植。此外，还有研究人员通过回顾分析的方式对9例FWD患者资料进行研究，提出了凝血酶原时间活动度的疾病预测指标。如果患者PTA低于20%或者存在严重肝性疾病则应考虑紧急肝移植；如果患者PTA高于20%则可以先尝试利用铜鳌合剂、类固醇激素等开展治疗[9]。经过对21例FWD患者临床资料的回顾性分析能够发现，接受肝移植治疗的FWD患者平均生存寿命达到2891.5d，基本上和慢性WD患者处于同一水平。肝移植治疗效果将受到多种因素的影响，比如手术方式、供体质量等，目前能够获取的肝移植报道也比较有限，且大多存在明显的差异，但从整体治疗效果来说已经达到了理想的水平，能够作为临床治疗的重要方式。研究人员曾对接受肝移植手术治疗的FWD患者进行了为期15年的调查研究，发现患者在移植治疗1年后的存活率为94%，中位生存期则为8年[10]。

4.2 干细胞移植 研究人员最早于1999 年在接受骨髓移植的受体鼠肝脏中发现了供体来源的肝细胞，也正是这个发现启示人们对接受肝移植的受体鼠肝脏进行研究，之后果然发现了来自受体自身的肝细胞，因此研究人员从骨髓干细胞入手，通过干细胞分化移植的方法对FWD患者进行治疗[11]。干细胞具有超强的增殖与分化能力，其能够从自供体骨髓或外周血中取到，经过引导扩增之后成为代替普通肝细胞的功能性细胞。干细胞移植技术能够有效解决肝细胞移植的瓶颈问题，成为新型“种子细胞”参与细胞移植治疗过程，成为基因治疗的重要载体。从理论上来说，干细胞具有分化为正常功能肝细胞的能力，而FWD本身就是因肝细胞功能缺陷导致的铜代谢障碍遗传性疾病，因此干细胞移植在FWD治疗中具有较好的应用前景，此外还在FWD神经系统损害等方面体现出一定的治疗效果[12-15]。

4.3 内科治疗 与普通的WD疾病相比，FWD的发病较急，病情严重，整体病死率较高，如果没有及时诊断与治疗，那么患者就有可能在极短的时间内死于肝衰竭及其并发症。但肝移植对于受体要求较高，当前医院的肝源较为匮乏，肝移植手术相关准备工作比较复杂，因此很难在短时间内完成肝移植手术，此时医疗人员就应开展早期内科治疗，控制患者的病情，为肝移植手术做准备。近年来，研究人员提出了血浆置换等内科治疗方法，曾有报道称采取血浆置换联合鳌合剂的治疗方法成功救治4例FWD患者[16-18]。此外，还有研究人员对4例FWD儿童实施分子吸附再循环系统治疗，经过14次循环治疗之后，儿童神经系统趋于稳定，血清铜水平平均降低28%，胆红素和肌配水平平均降低25%。此外，还有研究人员使用单次白蛋白透析治疗方法清除FWD患者血液循环中的游离铜并取得了一定的成效，同时还在一定程度上减少了胆红素与乳酸的堆积[19-21]。从临床药物方面来看，青霉胺是当前临床治疗中使用较为广泛的WD治疗药物，尤其是对于无神经系统损害的慢性肝病患者能够体现出较好的效果，但对于存在肝衰竭的患者则效果不佳。受到青霉胺驱铜效率的影响，其在合并急性肾损伤、肝性脑病等器官衰竭患者的治疗中效果不够明显，因此该药物不能够作为FWD的治疗首选[22-24]。

综上所述，FWD是WD中较为致命的类型，患者往往发病较急，预后较差，对患者健康造成极大的影响，因此医学研究人员应加强与FWD发病机制以及诊疗方法的研究，改善患者的治疗效果，延长患者生存寿命，推动现代医学发展。