分析ARDS急性期生物标志物的进展及临床意义

范峻峰

(桂林市第二人民医院 广西 桂林 541001)

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome；ARDS)是有心源性以外的各种肺内外致病因素导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭的临床综合征。属于临床上相对常见的危重疾病，其发生具有一定的偶然因素，临床症状则一般表现为血氧急剧降低以及双肺渗出、肺水肿。因为ARDS可导致患者快速死亡以及快速加重病情，临床上对其展开了大量研究，目前临床上ARDS表现为肺泡弥散功能障碍导致的低氧血症、呼吸困难、肺急性渗出及肺水肿，肺纤维化。一般来说，在出现肺泡弥散功能障碍时，临床上已经可以观测到，但是很难确诊为ARDS，因此对其的治疗大多数为一般的呼吸支持以及其他药物，对于患者的早期诊断、预测、风险评估能力相对有限。为提升对ARDS患者的诊断、治疗，相关学者将研究目光对准了生物标志物，通过病理生物学的角度分析多种与ARDS相关的生物标志物，以更好的理解ARDS发生后相关特征变化，以及各类损伤及纤维化[1]。通过对各类生物标志物的研究，能够为临床诊断提供新的思路，有助于更快的完成对急性呼吸窘迫综合征的临床诊断，并更早的标记存在ARDS高风险人群，予以及早预防，尽可能的降低其的出现，以提升患者的最终预后效果。本文基于此对近期急性呼吸窘迫综合征的生物标志物的研究新进展以及其在临床的应用价值予以总数，以为临床诊疗、预测提供参考，现全文如下。

1 急性呼吸窘迫综合征相关生物标志物

1.1 急性渗出标志物

急性渗出期为ARDS早期病变表现，该阶段的表现一般是一种炎症诱发的肺泡内水肿，一般伴有弥散性肺泡损伤，此阶段会出现大量的与肺泡损伤相关的特异性蛋白释放，其可直接进入体液循环系统[2]。

肺泡上皮由I型和Ⅱ型肺泡上皮细(AECI、AECII)组成，该类细胞在屏障功能、表面活性物质生成具有重要作用。AECI细胞覆盖了90%～95%的用泡上皮表面，有助于肺泡液体清除，保证屏障功能的完整性，AECⅡ细胞则有很强的自我平衡功能，并介导了上皮修复进程。肺上皮源性生物标志物主要为AECI、AECⅡ克拉拉细胞蛋白(CC)，早期与细胞破损释放相关标志蛋白有关，后期则与参与细胞修复及纤维化的标志蛋白有关。

1.2 特异性蛋白

CC16是克拉拉细胞的特异性蛋白，该类细胞位于终末细支气管，其可参与气道毒物代谢和细胞再生。在多数相对严重的肺部疾病中，如呼吸机相关肺炎、肺部创伤后肺炎等疾病中均会出现血清CC16水平升高情况，但是整体来说其虽然可以作为ARDS的标志物，但是对于风险预测的效能都相对有限[3]。不过CC16在ARDS的诊断中，其敏感度及特异度均相对较高，且其预后价值体现在血清水平升高后的回落程度，回落程度大提示修复速度快。但是需要进一步观察研究其对于ARDS的价值，目前尚未应用于临床。

1.3 内皮损伤相关标志物

促血管生成素(angiopoietin；Ang，AngⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)是与新生血管密切相连的蛋白，其会直接参与血管的新生、重塑、维持，在ARDS等急性肺部发生后，AngII可快速增加，导致血管通透性快速升高，也就是出现渗出情况，因此在ARDS患者中可通过观察Ang II确认血管渗出情况以及风险[5]。但是Ang是否具有作为ARDS的评估标志物，目前争议较大，尚未应用于临床。不过国外学者发现，AngII可以在一定程度上预测ARDS的发生，其发现AngII水平越高的ARDS风险者出现ARDS的概率越高[6]。另有对照研究显示，在同样疾病的重症患者中，出现ARDS患者的AngII水平显著高于未见ARDS患者[7]。由此可见，其可以AngII可以用于ARDS的早期预测，并对临床诊断提供参考，但是具体临界值尚待进一步研究论证。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor；VEGF)，其的主要功能就是调节人体的血管生成，正常情况下承认的血管相对稳定，VEGF的水平较低，但是在出现血管损伤或者肿瘤诱导的情况下其会水平会快速升高，以促进血管生成。目前研究显示ARDS会造成血管内皮损伤，其会破坏血管内皮细胞，并激活相关炎症反应，增加血管微水肿。同时其而激活的淋巴细胞释放介质进入微血管，导致血管通透性增加。该情况可造成血管泄漏及潜在水肿，相关炎性介质如肿瘤坏死因子(TNF)、凝血酶、血管内皮生长因子(VEGF)的水平会出现异常[4]。VEGF在血管的生成-维持中具有决定性的作用[8]。国外早期文献显示，ARDS高风险组、ARDS罹患组、一般对照组的VEGF水平均存在显著差异，其中ARDS罹患组最高，高风险组次之[9]。后续研究分析显示，ARDS患者4d血清VEGF水平升高与其的病死率呈现正相关。但是同时有国内文献显示，肺泡灌洗VEGF呈现较低水平，其的升高与患者的转归情况呈现正相关[10]。相关学者为研究其出现该情况的机制，进行了对照分析，结果显示，VEGF的水平升高、下降与肺部损伤的关系并不显著，但是与肺水肿呈现显著关联[11]。后续进一步研究显示，VEGF的水平与肺部细胞的凋亡呈现显著关系，因此VEGF可以作为ARFS的预后分析参考，目前已经部分应用于医学发达地区。

1.4 炎症因子

ARDS虽然不属于典型炎症疾病，但是其发病后可诱发大量炎症因子，因此通过部分炎症因子在一定程度上可以确认ARDS的严重程度，预测其后续变化，评估特殊患者的ARDS风险。

肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α；TNF-α)是一种活化单核/巨噬细胞细胞产生的炎症标志物，其实一种炎症、肿瘤、脓毒症、器官组织损伤的上游信号。国外内早期研究均显示，ARDS发生一段时间后，患者体内的TNF-α会出现明显升高，其在一段时间内被认为有助于为ARDS的预测以及评估提供参考[11]。但是后续研究显示，TNF-α在ARDS患者的早期发病中仅有极少数患者能够被检出，因此又被质疑能否为ARDS的诊断、预后提供参考。但近些年，临床医学又开始研究TNF-α对于治疗效果的判断，相关文献均显示治疗效果理想的ARDS患者的TNF-α显著低于治疗效果较差的患者，因此其可能能够为临床疗效判断提供参考，但是仍然需要进一步论证[12]。

白介素6、白介素8(Interleukin 6、interleukin 8；IL-6、IL-8)属于白介素炎症标志物，其主要是由活化单核/巨噬细胞细胞产生，其均属于促炎细胞。据相关对照研究显示，48h内ARDS发病患者的IL-6水平显著高于48h内ARDS未发病患者。另外有文献显示，ARDS患者的IL-6水平、ARDS高风险患者、ARDS低风险者、健康者的IL-6水平之间呈现显著差异，且呈现递减状态。因此IL-6可以作为ARDS的风险评估参考标志物，其可以提示患者肺部首次损伤程度以及治疗状态。IL-8在ARDS患者中的作用，主要体现在观察发展，IL-8对于组织器官损伤的敏感程度相对较高，大量的研究显示组织器官损伤患者的IL-8水平或者存在组织损伤风险者的IL-8水平显著高于一般患者群体。总之IL-6在ARDS的发病预测具有显著价值，而IL-8则在ARDS发病后的MODS预测具有显著价值，但是两者均未应用于临床，因为目前对于临界值标准尚有争议，需要进一步分析，但是研究前景广泛。

2 ARDS生物标志物在临床的应用意义

2.1 早期诊断

目前临床上对于ARDS的诊断主要依靠影像学结合实验室诊断以及临床信息，虽然可以极为准确的诊断ARDS，但是耗时相对较长，因此部分医疗机构开始推荐将生物标志物用于ARDS的诊断。据国外相关文献显示，将CC16、AngII、IL-6等标志物用于ARDS的诊断中具有良好的诊断效能，联合诊断灵敏度与特异性均超过90%。尤其是炎症因子，不但可以判断ARDS的罹患还可以进行早期预测，但是目前对其的临界值尚不明确，有待进一步分析。

2.2 生物标志物评估ARDS预后

AngII同样对于预后具有一定的价值，另外，肺泡内皮及肺微血管系统损伤也可导致肺泡内凝血因子的积聚、凝血纤溶系统失衡，最终导致肺泡及肺血管中纤维蛋白沉积，发生肺纤维化。其中血浆纤溶酶原激活物抑制剂I(Plasma plasminogen activator inhibitor I，PAI-I)是纤溶系统的主要调节因子，可抑制纤溶过程，促进血栓形成，是体内纤溶系统的关键调节因素。据先关文献显示，血浆PAI-I是ARDS患者预后不良的独立危险因素，表明PAI-I可以用于ARDS的预后预测。

2.3 分型判断

ARDS可以分为肺内疾病所致以及肺外疾病所致，目前临床上对于两种类型的肺部疾病的治疗方案存在显著差异，准确的鉴别ARDS的分型能够极大的提升治疗的针对性。但是ARDS一般无法通过病理学检测来进行类型鉴别，生物标志物对其的鉴别具有重要价值。

3 小结与展望

目前ARDS的发病率处于稳定状态，但是其死亡率极高，因此对其进行深入研究具有重要价值。目前对于ARDS的诊断标准成熟，准确率理想，但是早期诊断及鉴别诊断的能力有待进一步研究。生物标志物则在一定程度上能进行早期诊断和鉴别诊断。另外通过生物标志物可以在一定程度上判断患者后期疾病发展，予以及时的针对性处理，以降低患者的死亡率。总之生物标志物对于ARDS的发生、诊断、鉴别、预后均具有显著价值。

但是目前各项研究均处于实验室状态，临床应用相对较少，各项技术的临界值也需要确认，后续研究仍然有广泛的空间，另外通过多项ARDS生物标志物是否能够进一步提升诊断效能，在快速诊断的同时判断患者的病情、预后，进行更具针对性的处理，也是值得进一步深入分析的问题。