中药防治高尿酸血症作用机制的研究进展

范琢玉，葛胜宇，沈光海*，朱鹤云

(1.延边大学药学院，吉林 延吉 133002；2.吉林医药学院药学院，吉林 吉林 132013)

高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)，是指细胞外液的尿酸盐呈超饱和状态，一般认为血尿酸水平男性≥420 μmol/L，女性≥360 μmol/L时应考虑HUA。近年来，由于生活方式的改变和人口老龄化，我国HUA的发病率已从20世纪80年代初的1.4%上升到21世纪初的10%[1]。调查发现，中老年男性以及绝经后的女性更容易发病[2]。HUA还与代谢综合征、胰岛素抵抗三者相互转化，严重影响人民群众的身体健康[3]。

1 HUA的发病机制

尿酸是嘌呤核苷降解过程中的最终产物[3]。人体内的嘌呤被肝脏中的黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)酶解，最终形成尿酸。HUA的发病与尿酸的含量密切相关，因此，靶向作用XOD是降低血清尿酸水平的有效治疗方法。

1.1 尿酸生成增多

人体内的尿酸来源于食物，或者是由体内氨基酸、核糖及其他小分子合成和核酸分解形成。当人体尿酸生成增多，在嘌呤代谢过程中，相关代谢酶的含量就会不足，多余的尿酸不能及时清除，导致尿酸蓄积，对人体健康造成危害[4]。

1.2 尿酸排泄减少

肾脏能排除体内2/3的尿酸，剩余1/3的尿酸则是由肠道或肠道中的分解酶进行分解，因此，肾脏对尿酸含量影响较大。肾脏排泄尿酸要经过肾小球的滤过、近端肾小管重吸收、远端肾小管分泌、肾小管分泌后重吸收四个过程[5]。尿酸排泄障碍(包括尿酸排泄减少和尿酸重吸收增加)是HUA主要发病原因之一。肾脏排泄尿酸主要依靠尿酸转运蛋白，一类是重吸收相关蛋白，主要包括尿酸盐阴离子转运蛋白1(URAT1)、有机阴离子转运蛋白4(OAT4)和葡萄糖转运蛋白9(GLUT9)；另一类是分泌相关转运蛋白，主要包括有机阴离子转运体1、3(OAT1、OAT3)，多药耐药蛋白4(MRP4/ABCC4)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2)[1]。

在肾脏中，ABC转运蛋白G家族成员2(ABCG2)、GLUT9和URAT1等跨膜转运蛋白对尿酸的重吸收和分泌起重要作用，会造成尿酸排泄障碍；在肠道中，ABCG2的遗传变异降低了ABCG2转运体的功能，也会阻碍尿酸排泄，二者均会引发HUA。HUA会导致痛风，这是由于体内尿酸排泄不足,尿酸沉积会形成单钠尿酸盐(monosodium urate，MSU)晶体，从而形成痛风结节引发痛风。MSU晶体会被单核细胞吞噬，机体信号通过Toll样受体TLR2和TLR4传导，激活NLRP3(含有PYD、NACHT、LRR三个结构域)炎症小体，从而促进细胞因子前体pro-IL-1β和IL-1β的成熟和分泌，导致痛风性关节炎的急性发作[6]。

2 中药对HUA的治疗作用及机制

西药治疗HUA，虽然效果明显，但药物副作用大，长期服用会对人体造成损伤。与西药相比，中医药治疗HUA效果稳定、毒副作用小，因此被临床广泛应用[7]。目前，多种活性成分、单味中药和中药复方被用于治疗或辅助治疗HUA。

2.1 中药活性成分

2.1.1毛蕊花糖苷

曾金祥[9]等通过实验表明毛蕊花糖苷能够降低血清中的尿酸含量，可抑制XOD的活性，下调URAT1和GLUT9的基因表达。

2.1.2甘草素及甘草多糖

甘草素对OAT4有明显的抑制作用，能有效降低大鼠的血尿酸水平，促进尿酸排泄，作用机制可能与抑制OTA4、URAT1的活性有关[9]。郭敏[10]通过实验证明甘草多糖可有效抑制血清和肝脏中的XOD活性，阻碍尿酸合成，从而减少体内尿酸含量。

2.1.3齿孔酸

齿孔酸[11]可作为XOD抑制剂，抑制血液和肝脏内的XOD活性，从而起到降尿酸作用。

2.1.4龙胆苦苷

龙胆苦苷[12]可以降低模型大鼠血清中尿酸含量，降低XOD的活性，下调尿酸转运相关蛋白的基因表达，抑制相关炎症因子分泌，从而发挥抗HUA的作用。

2.1.5芍药花总苷

芍药花总苷[13]可以干预尿酸在肝脏中的合成，降低血清中的尿酸水平，作用机制与抑制XOD和腺苷脱氨酶的活性有关。

2.2 单味中药

2.2.1水 芹

水芹是一种药食同源植物，具有多种药理作用，如降压、抗过敏、抗血栓等作用。袁丽[14]等研究发现水芹提取物可以降低血清中尿酸、肌酐、尿素氮和XOD的活性，具有降尿酸的作用，作用机制可能与抑制XOD有关。此后研究发现，水芹提取物对XOD有明显的抑制作用，抑制作用随着剂量的增加而增加，但当剂量达到一定浓度时，抑制率则不再随着浓度的增长而增长[15]。

2.2.2车前子

车前子可以清热利尿、明目祛痰。据报道，车前子醇提物能够抑制XOD和腺苷脱氨酶的活性，抑制URAT1蛋白的表达，从而降低血中尿酸含量，并具有改善HUA小鼠肾脏功能的作用[16]。郑璇[17]对氧嗪酸钾盐诱导的高尿酸大鼠研究车前子的降尿酸机制，研究表明车前子对XOD有明显的抑制作用，从而发挥降尿酸作用。

2.2.3菊 苣

菊苣是维吾尔族常用药材，可以清肝利胆、利尿消肿。研究表明，菊苣提取物可促进尿酸排泄，降低尿酸含量；抑制Glut9的蛋白表达，抑制肾脏对尿酸的重吸收[18]。李丽玉[19]选用鹌鹑为实验对象建立HUA模型，研究菊苣对尿酸含量的影响，结果表明，菊苣可能通过抑制腺苷脱氨酶活性、上调OAT3-LIKE的mRNA基因表达发挥抑制尿酸生成、促进尿酸排泄的作用。

2.3 中药复方

2.3.1复方土茯苓颗粒

复方土茯苓颗粒属于泄浊除痹类汤剂，全方由土茯苓、萆薢、山慈菇、王不留行和牛膝组成。研究表明，复方土茯苓颗粒可降低HUA大鼠模型血浆中的尿酸水平，作用机制可能与抑制肾脏尿酸盐重吸收转运体1的过度表达有关[20]。李静[21]等通过建立大鼠肝细胞HUA血症模型，证明复方土茯苓颗粒可能通过抑制XOD mRNA基因转录水平和XOD的活性发挥治疗HUA的作用。

2.3.2二妙散

二妙散出自《丹溪心法》，经典原方剂由黄柏、苍术配伍而成，后多加减或合并其他中药复方共同发挥治疗HUA的作用。研究表明，二妙散加减可降低血中尿酸含量，还能预防和治疗HUA引起的肾功能损伤[22]。蒋茜[23]等通过实验证明二妙散可降低血浆中XOD的活性，从而降低血中尿酸含量，发挥防治作用。郭永平[24]等研究证明四物汤合并二妙散可升高有机阴离子转运体(OAT1，OAT3)的蛋白表达量，促进尿酸排泄，有效发挥降尿酸、治疗HUA的作用。

2.3.3四妙丸

四妙丸是由黄柏、苍术、薏苡仁、牛膝、土茯苓、百合组成，具有清热、利尿、化浊、祛湿的功效。魏瑶[25]等通过实验证明，四妙丸可以降低HUA大鼠的尿酸水平，降低肌酐、尿素氮和α1-微球蛋白的表达水平，有效改善肾脏的组织形态。水光兴[26]等选择60例HUA患者进行分组实验，结果表明，四妙丸可有效降低患者血液中的尿酸水平，可以抑制NOD样受体热蛋白结构域3炎症小体的活化，从而起到保护肾脏的作用。

3 结语与展望

随着人民生活水平不断提高，HUA的患病率也在逐渐增加。而HUA是痛风的主要发病因素之一，此外，HUA还与高血压、糖尿病、肾病变等各种病症有关。因此，人们必须关注HUA对人体健康的危害。尽管许多研究已经证明中药对HUA具有较好的防治作用，但中药来源广泛、品种繁多、成分复杂，部分中药发挥药效的有效成分尚不清楚。因此，有必要采用现代技术与方法对现有抗HUA中药的化学成分开展深入、系统地研究，从而真正阐明中药防治HUA的物质基础和作用机制。