中药苷类化合物防治非酒精性脂肪肝研究进展

李梓郡，刘博语，李洪睿，薛佳琪，徐 博

(吉林医药学院：a.2020级临床医学定向班，b.2020级临床医学本科班，c.2019级临床医学本科班,d.基础医学院,吉林 吉林 132013)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是常见的慢性肝病,久坐不动和不良生活习惯是诱发本病的主要原因。肝脏是人体中最大的免疫器官,承担着人体清热解毒、代谢、免疫等多种重要的生理功能。生活中不良饮食习惯也容易使肝脏受到各种内、外源性物质的损伤。在临床上脂肪肝是常见病、多发病，会引起肝脏的广泛异常,包括NAFLD、肝纤维化、肝硬化和高脂肪性肝癌[1-2]。目前NAFLD的发生机制尚未完全明晰，西医治疗NAFLD的疗效也并不理想[3]。本文就中药苷类化合物在NAFLD中的应用及相关机制加以综述。

1 虎杖苷

虎杖是止痛、退热、利尿和祛痰药。虎杖苷是从虎杖中提取的一种多酚类单体化合物。近几年的研究发现虎杖苷有着护肝、抗肝纤维化、改善肝细胞脂肪变性、抗肝癌、抗休克、改善胰岛素抵抗和糖脂代谢等功效[4]。虎杖苷可以抑制严重休克诱导的肝细胞氧化应激,维持肝细胞溶酶体的稳定性。虎杖苷酯酶中的关键结合性脂蛋白-1c可以从mRNA表达水平降低脂肪酸酯化合成中的关键磷酸的过度表达,从而有效减轻脂肪酸的过度堆积,达到防治NAFLD的目的[5]。

2 人参皂苷Re

人参皂苷Re作为人参茎叶中含量最多的皂苷,具有抑制胰岛素抵抗、调节脂质代谢、改善线粒体功能障碍、缓解氧化应激等多种药理作用。胰岛素抵抗易导致肝细胞脂质沉积,并且与NAFLD的代谢有着密切的关系[6]。腺苷酸活化蛋白激酶可以调节细胞内的能量代谢,被激活后可增加葡萄糖转运蛋白-4的转位以增强肝细胞对胰岛素的敏感性,缓解胰岛素的抵抗。人参皂苷Re还可以通过抑制腹腔巨噬细胞IκB激酶的磷酸化降低核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)表达,来达到防御炎症的作用，进而对NAFLD起到防治作用[7]。

3 三七总皂苷

三七味甘、微苦,可以广泛用于清热活血、解毒化瘀、通经活络。三七已经是临床常见的抗菌中药,其主要有效抗菌成分也就是三七总皂苷，具有清热解毒、抗炎的强效抗菌治疗作用[8]。三七总皂苷还可以有效地使NAFLD大鼠早期血清中含有的谷草转氨酶、谷丙转氨酶、低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯的水平分别表现出显著的下降,这些指标明显降低体现了三七总皂苷可以防治非酒精性脂肪肝的作用。三七总皂苷对脂肪肝组织细胞中的一氧化氮、诱导性一氧化氮合酶和NF-κB酶等信号因子通路的抑制蛋白结合表达有显著调节作用,还具有抑制炎症细胞相关反应因子的作用，同时降低肝组织的脂肪含量，对NAFLD起到一定的防治作用[9]。

4 黄芪甲苷

黄芪甲苷可以激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated proteinkinase,AMPK)，从而抑制固醇激酶调节甲苷结合活化蛋白1c(sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c)的功能表达。SREBP-1c被认为是与脂质相关分子表达的调节因子，因此黄芪甲苷可以减少肝组织的脂肪合成。AMPK具有调节能量代谢的作用,可以提高抗氧化应激方面的能力[10]。胰岛素的抵抗机制可以有效诱发一些脂肪细胞代谢紊乱，各种胰岛素抵抗也经常会发生在一些脂肪代谢组织。黄芪甲苷可以有效减轻NAFLD患者早期脂肪代谢组织细胞中的各种胰岛素抵抗，还可以降低肝细胞中的脂肪沉积,以实现防治NAFLD的作用[11]。

5 决明子蒽醌苷

在防治NAFLD的过程中,Toll样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)和NF-κB都具有非常强大的作用。NF-κB作为NAFLD的天然相关免疫素是调节脂肪肝上皮细胞的重要因子,可以有效激活脂肪肝的多种天然相关免疫因子[12]。研究人员发现,决明子蒽醌苷能起到明显降低高脂肪饮食所产生的TLR4和NF-κB高浓度表达的状态,并且通过决明子蒽醌苷作用可以明显降低NAFLD大鼠的皮肤炎症等不良反应和降低血脂。决明子蒽醌苷还可以抑制脂质的过氧化反应,防止肝细胞受到再次的伤害,来达到防治NAFLD的效果[13]。

6 栀子苷

栀子苷不仅能够有效降低NAFLD小鼠肝脏血清中含的胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、谷草转氨酶、谷丙转氨酶,并且有效升高高密度脂蛋白,同时还可以有效降低小鼠血清和肝细胞蛋白中的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-1β，IL-6)水平,可以抑制乙肝炎症发生从而降低其对肝损伤的作用,并且还可以提高机体对氧自由基的清除能力[14]。栀子苷具有调节血脂、抗氧化应激等生理作用，并且通过抑制人体肝脏脂肪酸的变性从而达到早期防治NAFLD的效果[15]。

7 红景天苷

红景天苷是中药红景天的主要成分，具有良好的降脂和保护肝脏的效果。肝组织中的乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-coa carboxylase，ACCase)是脂肪酸合成的限速酶，在脂肪代谢的过程中发挥着重要的作用，ACCase的过度表达可以增加丙二酰辅酶A(Malonyln-CoA)的含量。Malonyln-CoA不仅是合成脂肪酸的关键物质，还能抑制肉毒碱棕榈酰转移酶-1(carnitine palmitoyl transferase-1，CPT-1)的活性[16]。CPT-1在线粒体内膜上，在脂肪酸通过线粒体内膜时起到了重要的作用。CPT-1还是脂肪酸氧化的关键酶，CPT-1的活性升高进而增加脂肪酸氧化，减轻肝细胞脂肪变性。红景天苷可以抑制肝组织中ACCase和Malonyl-CoA的表达，增加CPT-1在肝组织的含量，进而抑制脂肪的合成，并促进脂肪酸的氧化，减轻肝细胞脂肪变性，使得红景天苷可以防治NAFLD[17]。

8 龙胆苦苷

龙胆苦苷是从龙胆草中提取的皂苷类单体，具有一定的护肝作用。龙胆苦苷可增强超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性并降低丙二醛含量，并且同时激活Nrf2信号通路，进而抑制氧化应激从而达到保肝作用[18]。龙胆苦苷虽然在AMPK-α蛋白的表达上未起到关键作用，但却能明显提高肝脏组织中p-AMPKα蛋白的表达，进而促进能量代谢和脂肪颗粒的排出。龙胆苦苷可抑制氧化应激和调控Nrf2信号通路，可以对NAFLD起到防治的作用[19]。

9 香蜂草苷

近年研究表明NAFLD与IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子有着密切关系[20]。经香蜂草苷治疗后的小鼠肝脏中上述异常的炎症因子水平均有降低的趋势。香蜂草苷可能是通过抑制小鼠肝脏炎症反应,从而起到护肝的作用。NF-κB是一种重要的核转录因子,TLR4是免疫系统的识别受体,在免疫和炎症中发挥重要作用。当NF-κB转录因子被激活后会使细胞产生炎症因子，可促进NAFLD的进展。而香蜂草苷可使TLR/NF-κB信号通路相关蛋白的异常表达显著减少,进而推测香蜂草苷可能通过抑制TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白的表达,减少细胞炎症因子的释放,起到防治NAFLD的作用[21]。

10 黄芩苷

黄芩的根中可提取分离黄芩苷，黄芩苷具有利胆、抗炎、降压、降胆固醇等作用。应用黄芩苷对脂肪肝模型大鼠进行干预治疗后，实验大鼠的TNF-α和IL-6等炎症因子水平均有明显下降。通过实验研究证实，黄芩苷对脂肪肝大鼠游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)的代谢具有一定的抑制作用,并且可控制FFA、AMPK和ACCase的指标在一个较为理想的状态[22]。范景辉等[23]实验证明黄芩苷可以有效降低糖尿病和非酒精脂肪肝的大鼠瘦素、炎症因子和FFA的水平。提示黄芩苷有可能通过减低炎症因子和FFA的水平对NAFLD起到防治的效果。

11 白芍总苷

白芍总苷是从中药白芍根部提取的有效成分，其主要是以芍药苷、羟基芍药苷、苯甲酰芍药苷等多种单体组成，具有抗炎、护肝和镇痛作用。白芍总苷还可降低NAFLD大鼠肝中TLR4和C-Jun氨基端激酶的蛋白活性,降低进展为肝硬化和肝癌的概率[24]，同时可以降低NAFLD大鼠血清中甘油三酯和胆固醇的含量[25]。

12 绞股蓝总皂苷

绞股蓝总皂苷具有降糖、抗炎、护肝、降胆固醇等功效。阮丹等[26]的实验结果显示，绞股蓝总皂苷能减少辅助性T细胞(T helper cell 17，Th17)相关炎症因子IL-17和TNF-α产生，增加调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)相关细胞因子IL-10含量，说明绞股蓝总皂苷能够调节Treg/Th17免疫功能失调。蔡宇等[27]的实验中实验组的大鼠血清丙二醛含量及肝细胞凋亡指数较对照组降低，超氧化物歧化酶含量对照组升高。提示绞股蓝总皂苷可能通过是减少促炎因子和增加抗炎因子从而减少肝脏炎性反应，保护肝组织。

13 橙皮苷

橙皮苷是我国中药陈皮中的主要成分。李晓霞等的研究证明橙皮苷可以明显降低SREBP-1c，升高过氧化物酶体增殖物激活受体α表达，提示橙皮苷对改善果糖脂肪肝脂质代谢具有很好的作用。高果糖高脂饮食所构建的NAFLD小鼠模型有明显的肝功能、脂质代谢异常和明显的脂质过氧化反应，而橙皮苷对上述变化具有明显干预作用，其作用机制可能与调节CYP2E1表达有关[28]，进而对NAFLD起到防治效果。

NAFLD的发病机制复杂多样，目前尚无疗效显著的治疗药物，中药具有多系统、多靶点的作用特点，针对病理机制复杂的疾病可发挥其综合优势。综上所述,中药苷类化合物可以通过抗氧化、抗炎、降低肝组织的脂肪含量、抗纤维化等机制来防治NAFLD，具有较好的应用前景，有望将其开发成为临床治疗NAFLD的有效药物。