心理应激与冠状动脉微循环研究进展

徐 静，秦 纲

冠状动脉微循环是由微动脉、毛细血管、微静脉构成的微循环系统。随着医学新模式的转变及“双心医学”的提出，越来越多的研究表明，心理应激及其相关的焦虑、抑郁、失眠等心理疾病与冠状动脉微循环变化互为因果。本研究从心理应激与微循环的角度探究两者之间的关系，并对心理应激动物模型的研究现状进行阐述。

1 应激与冠状动脉微循环概述

1.1 应激的概述 目前，应激可以归纳为至少3种含义：一是强调环境，将应激看做是一种外部刺激；二是将应激看做反应，包括心理和生理反应；三是将应激描述为一个过程，即外部刺激和机体反应[1]。应激同疾病的联系不是直接的，其能否引起机体的生理心理反应取决于认知评价、应付方式及社会支持等[2]。研究显示，应激早期的心理反应与各种短期(<1年)和长期(>1年)的身心健康结局有关，包括总的身体健康状况不佳、疼痛和残疾增加、生活质量降低及较高的全因死亡率[3]。研究发现，应激与糖尿病、消化性溃疡、肠易激综合征、反流性食管炎、高血压、支气管哮喘、肿瘤等多种疾病的发生密切相关[4-9]。同时，有学者认为，产前抑郁、焦虑和压力是胎儿及其产后发育迟缓、情绪和行为问题的危险因素，父母对后代的这种“代际传播”可以通过如DNA甲基化修饰等遗传学及社会学习理论解释[10-11]。Nusslock等[12]提出的“神经免疫网络假说”可能是应激状态下易出现精神与身体疾病的机制之一。

引发应激的因素称为应激源，本研究提及的心理应激是由心理社会应激源引起，是机体在遭遇不良事件或主观感觉到压力和威胁时产生的一种伴有生理、情绪和行为改变的心理紧张状态。现实生活中，紧张的生活工作节奏、失业、突发重大生活事件和疾病等是导致人心理应激的常见应激源，在这些应激源的刺激下，如果个体不能正确应对，则可能会导致病理性应激，表现为焦虑、抑郁、认知能力降低等，严重影响身心健康。

1.2 冠状动脉微循环概述 冠状动脉微循环系统由心肌外的前微动脉(直径200～500 μm)、心肌内微动脉(直径<200 μm)、毛细血管(直径5～8 μm)以及微静脉(直径<500 μm)组成。在无冠状动脉狭窄的情况下，心外膜冠状动脉对于冠状动脉血流产生的阻力较小(1%～10%)，主要起到运输血液的作用。毛细血管和静脉作为主要的容量血管，其血流阻力仅为10%，却提供90%的心肌总血容量。因此，冠状动脉微循环是冠状动脉血流阻力的主要来源[13]。微动脉根据直径及调节压力的机制分为3种类型，即大型微动脉(直径100～200 μm)、中型微动脉(直径40～100 μm)、小型微动脉(直径<40 μm)，其中小型微动脉通过心肌的代谢产物如腺苷、一氧化氮(NO)等调节血管收缩[14]。冠状动脉微循环通过调控代谢与冠状动脉血流阻力，维持冠状动脉血流量，为心肌供氧。然而，当微循环结构和/或功能发生异常时，心肌灌注量减少，引起心肌缺血。

2 心理应激对冠状动脉微循环的影响机制

心外膜血管一旦堵塞就会引起心肌梗死，但近年来研究发现，冠状动脉微血管也具有同样重要的作用。研究表明，20%～70%的冠心病病人在精神压力刺激下容易出现心肌缺血[15]，即发生精神压力诱发心肌缺血(mental stress-induced myocardial ischemia，MSIMI)，影响预后[16]。在冠状动脉无阻塞、无需冠状动脉介入治疗或不足以因运动应激导致左室功能不全的病人，在精神压力下可以诱发左室功能障碍，使心肌血流量显著减少[17]。何东方等[18]研究发现，冠状动脉的病变及钙化程度可能不是冠心病病人发生MSIMI的原因，而心理状态可能与MSIMI的发生密切相关。而出现此类症状的原因可能与冠状动脉的微循环障碍有关。

2.1 蓝斑-交感-肾上腺髓质功能亢进 该系统的主要中枢效应与应激时的兴奋、警觉有关，并可以产生紧张、焦虑的情绪反应。研究发现，社会心理压力会增加焦虑、抑郁样行为的发生，并激活下丘脑-垂体-肾上腺轴系统，引发机体的一系列反应[19]。Dakak等[20]比较了10例冠心病病人(管腔狭窄<40%)与5例冠状动脉造影正常病人在应激状态下左前降支冠状动脉血流速度和去甲肾上腺素动力学，结果显示，两组病人在精神压力下去甲肾上腺素的释放、心率、血压比较无明显差异，而冠状动脉造影正常组病人在压力状态下冠状动脉微血管扩张明显，冠心病组病人微血管扩张不明显，考虑可能与α肾上腺素能受体的激活有关。研究表明，激活心脏微血管内皮上的α2肾上腺素能受体可加重内毒素诱导的心脏微血管内皮细胞活化，加重心功能障碍[21]。

2.2 血管内皮细胞功能障碍 血管内皮损伤是一个极其复杂的病理过程，与多种因素均有关，目前公认氧化应激在内皮细胞损伤及其功能变化中有关键作用，而机体的多种病理环境均可导致自由基大量产生，进而引起内皮细胞功能障碍。García等[22]在对年轻人群进行调查时发现，抑郁情绪在病程早期即会对血管功能产生影响。Chen等[23]研究发现，抑郁症状越重，血管内皮的损伤则越严重。血管内皮功能下降则会导致舒缩血管的活性物质水平失去平衡，引起冠状动脉微循环功能障碍[24]。Hammadah等[25]研究同样认为，在精神压力状态下，冠状动脉微血管内皮功能较差的病人，其舒张功能降低，而内皮功能完整的病人血管舒张功能更好。该研究同时指出，冠状动脉微循环内皮功能健康与否在一定程度上影响了冠状动脉的扩张，进一步阐明了MSIMI在冠心病病人中发生率高且预后不良的原因。

2.2.1 炎性因子水平升高 研究显示，动物在如固定应激、隔离应激、矿场应激或慢性轻度不可预见性应激等应激状态下，白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)的水平上升[26-27]。高浓度的细胞因子可导致细胞外基质降解，而且IL-1、IL-6、TNF-α可以通过影响脂质的代谢进一步损伤血管内皮细胞，直接导致微循环障碍，此外，IL-6还使血管内皮的活性氧簇生成增多，激发氧化应激，引发血管内皮功能失调，加速动脉硬化[28-29]。

2.2.2 内皮依赖性血管舒张功能障碍 除了炎性因子水平升高外，焦虑抑郁情绪还可影响内皮的舒张功能。研究认为，冠状微血管对心理应激的反应是由内皮依赖性而不是非内皮依赖性的冠状微血管功能决定的，此外，冠状微血管对心理应激的反应可反映在外周微血管循环中[30]。Seddon等[31]研究同样发现，在精神压力的刺激下，神经元型一氧化氮合酶衍生的一氧化氮会对前臂局部血管的舒缩产生影响。Greaney等[32]研究发现，在重度抑郁障碍的病人中出现由氧化应激诱导的NO依赖性血管舒张功能降低及血管平滑肌功能的改变，直接导致微血管功能障碍。而早前的研究结果[20]也同样支持此观点。除此之外，炎性因子水平升高会抑制内皮细胞一氧化氮合酶的活性，进而影响血管内皮功能[33-34]。但也有研究认为，NO依赖的血管舒张功能受损可能与平滑肌细胞对正常水平NO反应性改变有关[35]。

2.2.3 血管内皮细胞抗凝功能受损 氧化应激、炎性因子等因素会导致血管内皮细胞结构、功能受损，使血小板激活和聚集，共同参与微血栓的形成。抑郁还可直接使血小板功能发生改变、聚集性增强，增加抑郁症病人血栓形成的风险[36]。

2.3 基因易感性 当遭受同等程度的心理压力时，不同的个体反应可能会有所不同，导致不同反应的可能机制之一是遗传学的差异。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在神经生成、突触形成、学习和记忆中有关键作用，其在精神抑郁症发病机制中的作用现已被证实。Aslan等[37]研究认为，BDNF水平与微血管性心绞痛相关，但其具体作用机制尚需进一步探讨。而国外有动物实验研究同样表明，BDNF Val66Met基因多态性不仅与情绪障碍的易感性增加相关，还与心血管疾病相关，认为7 d的亚慢性约束应激能诱导杂合性BDNF Val66Met小鼠血小板的生成、活化及动脉血栓的形成，而杂合的基因本身并不足以诱发血栓形成，这为心理应激与冠状动脉微循环机制的探讨提供了一个可能的研究方向[38]。此外，具有β1肾上腺素能受体特异多态性的病人比携带其他等位基因的病人患MSIMI的可能性高出3倍[39]。由此可见，在基因与环境的相互作用下，可表现出不同的人群特点，基因易感性人群心身疾病的患病率可能会更高。

2.4 凝血与纤溶系统紊乱 心理应激通常会导致体内的高凝状态，这与凝血、纤溶系统密切相关[40]。研究表明，在急性精神应激如创伤性应激的病人中可引发机体的高凝状态，其症状的严重程度与凝血因子Ⅷ(FⅧ)和纤维蛋白原相关[41]。而慢性心理压力导致的高凝状态则与凝血因子Ⅶ(FⅦ)和纤维蛋白原相关[42]。另一项研究表明，纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)-1也可能在应激中发挥关键作用，在抑郁症病人中PAI-1水平明显升高，且能抑制BDNF的形成(BDNF水平的降低被描述为血栓形成和抑郁之间的潜在联系)[43]，为抑郁症的血管假说提供了支持，而这一假说被认为是冠心病与抑郁症之间双向联系的桥梁。因此，心理应激导致的机体高凝状态与纤溶系统的抑制可能进一步增加血栓形成的可能，阻塞冠状动脉的小血管，促使MSIMI的发生。

2.5 性格行为变化 急性或慢性心理应激会引起情绪反应、生理反应及行为异常。这3种过度的反应相互作用、相互影响。病人在焦虑、恐惧、自我认知能力降低的情况下，更易养成不良的生活习惯，如抽烟、酗酒、作息不规律、不合理饮食、运动量下降等[44]，这些危险因素均可增加冠心病及冠状动脉微循环疾病的发病率，并降低治疗的依从性，从而影响疾病的治疗和预后。

综上所述，心理应激可在多种因素作用下对冠状动脉微循环产生影响，尤以肾上腺髓质功能及血管内皮功能为重。且多项研究表明，心理应激可能通过多种信号通路影响血管内皮细胞和(或)心肌细胞的结构及功能，如经典Wnt 通路(Wnt/β-catenin通路)[45]，核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件通路(Nrf2-ARE通路)[46-47]等，但具体影响机制尚不明确，仍需进一步深入研究。

3 心理应激动物模型研究现状

目前，心理应激与冠状动脉微循环疾病的具体作用机制尚未明确，相关实验技术也难以直接应用于人体，因此选用合适的动物应激方法，使实验动物模拟人类在类似应激下的生理和躯体反应，对研究应激与微循环之间的影响机制至关重要。

3.1 束缚应激模型[48]束缚应激是一种非损伤性刺激，是将动物置于自制的圆柱形筒内，筒身上有若干小孔以便动物呼吸，筒底部铺有衬布用来吸收动物的排泄物。这种方式既能将动物束缚于固定物中，在满足动物拥有一定自由空间下产生束缚刺激的作用。根据束缚时间的长短，可分为急性和慢性束缚应激。急性束缚应激是指只给动物一次短暂(几分钟到几小时)的应激，而慢性束缚应激是指在一定时间内，每天定时给实验动物一定时间的刺激。近年来，国内外研究多采用多重复合应激法诱发动物的情绪反应，此种应激模型中应激手段更为多样化且不可预测，不但能避免单一刺激所引起的适应性并缩短建模时间，亦可避免单一因素缺乏模拟应激客观性的缺点，建模成功率也明显提高。其包括一系列不可预知的低强度应激，如束缚、强迫游泳、夹尾、昼夜颠倒等模拟抑郁症的环境诱因，以旷场行为反应及动物糖水消耗量作为观测指标，是目前应用最为广泛的经典慢性抑郁模型。

3.2 电击法[49-50]为避免直接对实验动物予以如足底电击刺激时产生的躯体应激反应，以对照组动物为依托，实验者对其进行各种电击等刺激，同时将模型组动物和对照组动物置于同一环境中，以此诱发模型组动物的应激反应。其中旁观电击法以应激动物组旁观电击实验组造模，而间接电击激怒法则以实验组电击后对应激组发起攻击的方法成功造模。这种间接刺激法虽降低了模型的躯体应激成分，是一种较为理想的情绪应激动物模型，但其所诱发的情绪成分复杂，尚需进一步研究。

3.3 雌鼠母爱剥夺应激模型[51-52]在心血管病的发生、发展及预后中，男女之间具有显著的差异，这些差异并不能完全被传统的心血管危险因素所解释。临床证实，心理问题对心血管病的发生发展具有重要作用，相较于男性，女性抑郁的发病率更高，且合并抑郁的女性冠心病病人有更高的自杀风险，预后更差。雌鼠母爱剥夺模型就是将产自同一孕鼠的雌性仔鼠随机分为母爱剥夺组和对照组，相较于对照组，母爱剥夺组仔鼠出生20 d每日限时与母鼠分离培养，于成年后给予轻微足底电击的急性应激进行造模。此项研究提示，母爱剥夺模型的下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴活性有着性别的差异。这对跨性别研究具有重要的意义。

3.4 重复的生存危机应激模型[53]重复的生存危机应激是一种更为自然的心理应激模型，应激强烈、不可避免又不可预知，且与社会行为有关，可以产生持久的行为和神经化学变化。建模方式是将外来雄性大鼠放入“驻地”雄鼠的笼具里，为了增加雄鼠攻击性，建模前“驻地”雄性大鼠和正常发情的雌鼠合笼喂养，在建模时移走雌鼠，然后再将外来雄性大鼠放进入笼内；也可对大鼠每间隔72 h实施一次生存危机应激，共持续10 d(4次应激)，从而建立应激模型。

4 小 结

综上所述，心理应激对冠状动脉微血管的影响可能与多种生物活性物质及基因的调控相关，病人呈现出心理与躯体双重疾病状态，严重影响身心健康。但目前对于二者共病的机制尚未得出确切结论，因此，进一步研究心理应激对冠状动脉微循环的影响机制，探讨如何早期识别心脏疾病病人心理障碍并找到身、心同治的方法与手段，这对于提高我国居民健康状况、减轻心理与疾病双重困扰具有重要现实意义。