中西医结合防治血管衰老的思考与展望

赵俊男，徐凤芹

衰老是指随着时间的推移，体内细胞、组织、器官乃至系统生理功能逐渐退化甚至丧失的过程，因此，增龄是多数疾病最重要、最关键的危险因素，而血管衰老则是老龄化社会多种常见病、多发病的结构基础。我国已经提前进入老龄化社会，65岁乃至70岁以上老年人口的比例大幅度增加，与成年人相比，老年病人往往同时患有多种慢性病，尤其是高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等血管衰老相关疾病，给病人、家庭及社会带来了巨大的医疗负担。据《中国心血管健康与疾病报告2021概要》[1]推算，我国心血管病现患病人数约3.3亿例，其中脑卒中1 300万例，冠心病1 139万例，心力衰竭890万例，肺源性心脏病500万例，心房颤动487万例，下肢动脉疾病4 530万例，高血压2.45亿例。因此，早发现、早控制或延缓血管衰老对于防控血管衰老相关疾病、应对日益严峻的人口老龄化问题具有重要意义[2]。

1 血管衰老的机制及干预策略

血管衰老在血管形态上表现为微血管退化、血管密度降低、平滑肌细胞分布紊乱、血管内中膜增厚、胶原增多而弹性蛋白沉积减少[3]；在功能上表现为血管新生能力降低、硬度增加、对血管舒张因子敏感性降低、收缩因子的敏感性增加等特征[4-5]。研究显示，通过间歇性禁食、均衡营养、适度运动等生活方式的改善有助于达到延缓血管衰老的目的[6-7]。小分子药物及靶向治疗、干细胞治疗仍然是当前血管衰老防治研究的重点领域[8]。研究显示，西罗莫司可通过调节哺乳动物雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)信号通路达到延缓衰老的效果；而二甲双胍不仅可以通过降低血糖减少心血管疾病的风险，还可以直接作用于血管内皮细胞，改善血管舒张功能和抗凝作用[9]。烟酰胺单核苷酸(NMN)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的前体，研究显示，NMN处理后的细胞沉默信息调节因子2相关酶类1(SIRT1)信号通路可被激活从而分泌促血管生成的关键因子[10]。亚精胺可通过降低内皮细胞氧化损伤，减少斑块形成，从而延缓动脉粥样硬化性疾病的发生[11]。靶向清除血管衰老细胞，可在一定程度上减少动脉粥样硬化斑块的形成，并使斑块变得更加稳定，但其研究结果目前仅停留在动物实验阶段[12]。

2 中医药与血管衰老

中医学认为，血管衰老可归为年龄相关的“阳明脉衰”，《灵枢·经脉》：“脉道相通，血气乃行”，脉道通畅乃是体内气血正常运行的根本条件，而血管衰老或脉道虚衰究其根本是生理性的脏腑功能减弱直至丧失，衰老始于五脏，但仍可波及六腑、奇恒之腑乃至筋骨肌肉等，但由于饮食、情志、劳累、外伤等各种病理因素的影响，该过程可过早出现导致机体早衰。

中医学对于高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等常见血管衰老相关疾病的防治具有独特的优势。首先，中医学强调整体观念，其治疗方式往往不限于某一靶点、某一器官甚至某种疾病，而是针对病人的整体，而血管的结构特点就决定了血管衰老本身就是多靶点、多细胞、多组织乃至多器官、多系统整体参与的病理生理过程，所以其治疗应该注重整体调节；第二，中医学注重辨证论治，虽然高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中等具有血管衰老这一共同的病理机制，但是由于性别、年龄、遗传、合并疾病、地域等影响因素的不同，在不同的个体上会呈现出多种多样的病理特点，此时如果给予相同的药物治疗，效果往往差别很大，因此，无论是老年病还是慢性病的现代防治均强调“个体化”，这与中医学辨证论治的内核相符；第三，中医学“治未病”思想在血管衰老相关疾病的预防以及控制方面也十分具有前瞻性，目前，血管衰老相关疾病的干预重点已转向预防，血管衰老的预防相对治疗来讲成本明显下降，但无论是个体还是社会的受益均大幅提高。因此，运用中医“治未病”思想指导血管衰老相关疾病的预防显得尤为重要。

3 血管衰老相关疾病的中西医结合防治

高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭是血管衰老导致的常见心血管疾病，本团队一直致力于血管衰老相关疾病的中西医结合基础与临床研究，并取得了一些成果。

3.1 高血压 血管平滑肌细胞在血管张力的维持中发挥重要作用，而血管张力的变化与高血压的发生发展密切相关，血管平滑肌细胞衰老是导致高血压的重要原因之一[13]。本团队自2012年以来一直致力于探索高血压的中西医结合防治，在高血压的中医药防治方面强调“以平为期”，强调平稳、安全、有效的控制血压，延缓或改善高血压靶器官损伤，并对高血压的中医分型、中成药治疗高血压的疗效等进行了系统研究。本团队曾对中国中医科学院西苑医院259例住院原发性高血压病人的临床资料进行回顾分析，用相关检验对中医证型构成比及其与高血压靶器官损害和心血管病危险因素之间的关系进行统计分析，结果显示，阴虚阳亢证在所调查病例中比例最高(34.4%)，肝火亢盛证病人吸烟量、饮酒量明显高于其他证型，阴阳两虚证病人合并冠心病比例最高(56.5%)，痰湿壅盛证病人合并脑血管病比例最高(37.7%)，肝火亢盛证病人合并左心室舒张功能受损比例最高[14]。对500例高血压病病人进行前瞻性中医四诊调查并建立证素研究数据库，运用频数分析进行统计描述，结果显示老年高血压病病人病位单一、证素以肾为主，血瘀、痰、阴虚是其主要的病性单一证素[15]。对清脑降压丸[16]、牛黄降压丸[17]等中成药治疗原发性高血压的疗效与安全性进行系统评价，发布中医药防治原发性高血压的循证证据图[18]。2022年，在中国中药协会的支持下，本团队与吴宗贵教授团队联合发布《中成药治疗原发性高血压临床应用指南(2021年)》[19]，该指南采用国际公认的循证指南制定方法，以“循证为主、共识为辅、经验为鉴”，由中西医结合专家联袂制定，自发布以来深受广大中医乃至西医临床医师欢迎。基础研究方面，利用网络药理学的方法对二仙汤[20]、莲子心[21]治疗高血压的分子机制进行了探讨，初步推测二仙汤可通过神经活性配体-受体相互作用、肿瘤坏死因子(TNF)信号通路等发挥降压疗效，而莲子心调节血压的机制可能涉及膜电位的去极化、血管平滑肌张力的调节、心肌舒张功能及心率的调节、多种神经递质的信号转导等生物学过程。

3.2 动脉粥样硬化 血管内皮细胞衰老导致的功能障碍是血管衰老引发动脉粥样硬化改变的首要因素和关键因素，衰老的血管内皮细胞各种黏附分子的水平逐渐升高，血栓调节蛋白水平降低，这些因素共同促进了动脉粥样硬化的发生发展[22-23]。

3.2.1 活血化瘀药芎芍胶囊防治动脉粥样硬化的基础研究 在动脉粥样硬化的中西医结合防治方面，本团队在全面继承国医大师陈可冀院士活血化瘀思想及理论精华的基础上，对活血化瘀药芎芍胶囊防治动脉粥样硬化开展了一系列的基础研究[24-30]。采用单纯高脂喂养法复制兔动脉粥样硬化模型，发现芎芍胶囊能够通过抑制兔主动脉斑块形成减少动脉壁细胞内脂质沉积，其具体机制包括保护主动脉平滑肌细胞内Caveolin-1(CAV-1)蛋白表达，增加主动脉细胞内胆固醇跨膜转运促进细胞内胆固醇流出，促进兔肝脏表达肝脏X受体-α(LXR-α)，促进肝脏内胆固醇代谢，推动胆固醇逆转运过程，降低兔血浆中炎性因子水平等，达到抗动脉粥样硬化的作用；采用氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导巨噬细胞建立RAW264.7源性泡沫细胞，发现芎芍胶囊可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ表达(PPARγ)/LXRα通路，上调ABCA1、ABCG1、SR-BI表达，促进泡沫细胞胆固醇外流，并抑制TNF-α、白细胞介素-1β(1L-1β)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的释放，防治RAW264.7巨噬细胞泡沫化。

3.2.2 化浊通脉方防治动脉粥样硬化的基础与临床研究 基于既往的临床经验与理论基础，本团队创造性地提出“脉浊”理论，制定化浊通脉方，开展了化浊通脉方防治动脉粥样硬化的一系列基础研究[31-32]，发现大剂量化浊通脉方能够通过降低细胞总胆固醇水平，提高细胞ABCA1、SR-BI基因表达，降低PPARγ基因表达，从而实现抗动脉粥样硬化效应[33]，后续的临床研究也显示，化浊通脉方颗粒可能具有调节血脂、抑制斑块形成、改善动脉僵硬度等作用，且未见明显不良反应[34]。

3.2.3 基于DNA甲基化探索中药防治动脉粥样硬化的基础研究 本团队近年来一直致力于DNA甲基化与动脉粥样硬化的中医药防治方面的研究，DNA甲基化可能影响动脉粥样硬化相关基因的转录和表达，在动脉粥样硬化发生发展中有关键作用，而中草药包括单一化合物和中药组分，可能通过调节动脉粥样硬化相关基因甲基化达到预防和治疗动脉粥样硬化的作用，近年来基于DNA甲基化探讨解毒活血药物栀子-川芎药对、栀子苷等防治动脉粥样硬化的防治作用，取得了一系列成果[35-38]。

3.2.4 其他 基于文献计量学和网络药理学开展血栓心脉宁防治动脉粥样硬化疾病的相关研究[39-40]，在中华中医药学会支持下，采用团体标准制定“十步法”，牵头制定《血栓心脉宁防治动脉粥样硬化性心脑血管病的专家共识》，以期为临床合理使用该药物提供明确指导，降低不合理用药风险；开展心脑宁胶囊治疗冠心病稳定性心绞痛的随机对照研究[41-42]及网络药理学研究[43]。2型糖尿病病人因血管衰老导致的动脉粥样硬化程度会进一步加重，在冠心病病人中表现为程度较重的广泛性多支病变，预后较单纯动脉粥样硬化病人更差，本团队在糖尿病大血管病变[44]、糖尿病合并冠心病[45]、糖尿病心肌损伤[46]的中西医结合防治方面也做了大量的基础及临床研究工作，目前还承担着《胸痹心痛中医病证诊断疗效标准示范性修订》以及《老年高血压中医诊疗专家共识》等标准、指南、专家共识的制订、修订工作。

3.3 慢性心力衰竭 心力衰竭是高血压、冠心病等多种重大心血管疾病的终末阶段，也是血管衰老发生发展的晚期阶段，在慢性心力衰竭的中西医结合防治方面，本团队对慢性心力衰竭防治指南和共识进行了相关的方法学质量评价[47]，并发表心力衰竭中医药防治临床研究证据图[48]，对中医药防治射血分数保留性心力衰竭进行系统评价[49]，并在国家中医药管理局、中华中医药学会支持下，牵头制定《慢性心力衰竭治未病干预方案》，从治未病的关键阶段即未病先防、既病防变、瘥后防复3个阶段制定治未病干预方案，以期延缓或阻止病人进入心力衰竭或心力衰竭终末期。

4 小结与展望

血管相关细胞、组织的结构和功能随着年龄的增长发生改变，各种因素累积导致血管衰老逐步加重，而血管衰老又是高血压、动脉粥样硬化等多种心血管疾病的发病基础，目前西医对于血管衰老的研究集中在机制探讨、指标评价及干预靶点方面，生活方式改善固然有助于血管衰老的延缓，但具体措施仍然不明确，临床证据不够充分，药物治疗方面虽然有相关的基础研究成果，但目前仍然缺乏临床应用证据，相关不良反应仍需重视。靶向治疗、干细胞等新型治疗方式未来极具研究潜力，但真正走向临床还需要时间。中医药防治血管衰老具有一定的优势，主要在于其强调整体、注重个体差异、重视预防的特点，本团队既往在高血压、动脉粥样硬化、慢性心力衰竭等血管衰老相关疾病的中西医结合防治方面做了一系列工作，也提出了诸如“以平为期”防治高血压、以“脉浊”理论指导防治动脉粥样硬化，基于“治未病”理论与心力衰竭的分期预防的思想防止慢性心力衰竭的发生及进展等相关理论。

中西医结合防治血管衰老的相关研究方兴未艾，今后的研究将立足于中医整体观念、辨证论治以及治未病思想，中医药防治血管衰老相关疾病往往不局限在一种疾病或单个靶点，多靶点是中医中药的优势所在，但也增加了研究难度，而基于系统生物学的多组学研究在揭示中药机制方面具有一定的优势，未来的基础研究将结合“干”“湿”性研究，从生物信息学入手，以动物、细胞实验研究为主干，筛选有效药物后，更有针对性的从整体、器官、组织、细胞、分子层面探索有效药物的作用机制，这是未来主流的研究方向之一；除此之外，高质量、多中心、大样本的临床研究是证实中药有效性、安全性的“试金石”，目前开展的相关研究在质量控制、样本规模、研究设计等方面仍有欠缺，引入循证医学团队，对临床研究进行全过程、全链条把关是做好临床研究的关键；最后，传承与创新、临床与科研是中医药发展的基石所在，全面继承名老中医学术思想，在临床实践中发现问题、解决问题，积累临床资料，提高临床技能依然是做好中医药研究的根本所在。

未来，本研究团队将坚决贯彻习近平总书记对中医药工作的重要指示，以《“健康中国2030”规划纲要》对中医药工作的要求为导向，充分发挥中医药优势，加强中西医结合，在血管衰老相关疾病的防治研究中，以“治未病”思想引领疾病的预防研究，根据疾病特点分阶段、分人群、分地域进行精准预防；在临床研究中积极运用循证医学理论指导方案设计与质量控制，开展高质量临床研究，建立临床数据库；汇总现阶段相关文献，总结中医药防治血管衰老相关疾病的证据体系；利用经典的血管衰老相关模型探索有效中药，并对效果显著的中药复方、组分或单体等进行系统化的体内与体外机制研究，以期为血管衰老的中西医结合防治研究贡献力量。