美国国家综合癌症网络胃癌临床实践指南(2022·V2)更新要点及解读

陈路川 滕文浩 魏晟宏 叶再生

2022年1月，美国国家综合癌症网络(NCCN)发表了《NCCN临床实践指南：胃癌2022.V2》(以下简称指南)，该版指南对胃癌的诊断及全身治疗等都做出了更新。

一、诊断检查

1.二代测序(next-generation sequencing，NGS)：又称为高通量测序，能够同时对上百万甚至数十亿个DNA分子进行测序，实现大规模、高通量测序的目标，是继Sanger测序之后的革命性进步，是肿瘤精准诊疗的重要环节[1]。指南推荐采用PCR或二代测序检测所有新诊断病人的微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)，并将“NGS有几个固有的局限性”语句删除，进一步肯定NGS的作用，提高了临床推荐度。同样，对于无法进行传统活检或疾病监测的转移性或进展期胃癌病人，则需要进行基于NGS的综合基因组谱分析检测。

2.贫血处理：根据《NCCN临床实践指南：造血生长因子2022.V1》癌症诱发贫血管理意见，对于血红蛋白≤11 g/dl或低于基线≥2 g/dl的病人进行贫血评估，常用的方法包括形态学和动力学两方面。然后结合病人个体特征、贫血严重程度及是否出现症状(包括持续性心动过速、呼吸急促、胸痛、劳力性呼吸困难、头晕、晕厥或严重疲劳，无法正常工作和生活)等情况，决定是否需要通过输血方式立即纠正贫血。对于铁缺乏病人，可以给予相应的补铁治疗。另外一方面，促红细胞生成素类药物(erythropoietin stimulating agents，ESAs)作为治疗肿瘤相关贫血的重要方法，能有效刺激红细胞生成，减少输血[2]。但需要注意的是，ESAs可能会导致血栓事件增加、病人存活率下降及肿瘤进展[3]。因此，临床对于该类药物的使用仍存在争议。指南不建议将ESAs用于未接受治疗的癌症病人，而对于其他肿瘤诱发的贫血，也应在化疗疗程结束后停止使用。

3.腹腔镜及细胞学检查：指南建议当临床未发现明确远处转移时，可通过腹腔镜及细胞学检查评价是否存在腹膜转移情况，该检查适用于临床T1b及更高期别的病人，推荐强度从2B类上升为2A类，进一步提升、确认了腹腔镜及细胞学检查在胃癌精确诊断中的地位。但对计划进行姑息性切除或医学上评估无法耐受大手术及拒绝手术的病人，则不推荐行腹腔镜及细胞学检查。

二、全身治疗

1.内镜治疗：内镜在胃癌的诊断、分期及治疗中起到重要作用。内镜下黏膜切除术(EMR)及内镜黏膜下剥离术(ESD)已成为早期胃癌有效的治疗手段[4]。虽然对于直径<5 mm的病变，EMR和ESD的完整切除率无明显差异[5]，但有研究显示，ESD整块切除胃部小病灶比EMR效果更好[6]。ESD对术者要求较高，且更容易出现穿孔并发症[7]，指南建议最好在具有丰富临床经验的中心开展内镜治疗。目前，EMR或ESD的适应证包括：直径≤2 cm、高中分化、未侵犯深层黏膜下层、无淋巴管及血管浸润或淋巴结转移、切缘及基底边缘清晰的早期胃癌。此外，内镜在姑息治疗中也能起到一定作用，包括内镜下肿瘤消融、内镜下支架置入等。随着技术的进步及设备的发展，扩大内镜治疗适应证的探索也得到了更多的关注。

2.外科手术：指南再次强调了切缘阴性完全切除(R0切除)的重要性，但目前对手术方式的选择(胃部分切除与全胃切除)及淋巴结清扫的范围仍存在争议。(1)胃大部切除术是远端胃癌的首选术式，与全胃切除相比，其手术效果相似，但并发症明显减少[8]。对于近端胃癌，则可选择近端胃切除或全胃切除术，两者均易导致病人术后营养不良。指南建议对接受全胃切除手术，尤其是计划行术后放化疗的特殊病人，应考虑放置鼻饲管。(2)指南定义D1清扫需切除大网膜和小网膜(包括沿胃小弯和胃大弯的贲门左右淋巴结、沿胃右动脉幽门上及幽门下区分布的淋巴结)，而D2清扫则是在D1的基础上加扫沿胃左动脉、肝总动脉、腹腔干动脉及脾动脉分布的淋巴结。胃切除加D2淋巴结清扫是东亚地区可切除胃癌的标准治疗方式，但在西方国家D2淋巴结清扫则被认为是一种推荐但不是必需的手术。来自荷兰和英国的两项大型随机试验结果未能证实D2相对于D1淋巴结清扫存在显著的生存获益[9-10]，但也有研究显示，在具有丰富手术及术后管理经验的大型中心进行D2淋巴结清扫，病人术后并发症率更低，且生存率也有改善的趋势[11]。因此，对于局部可切除胃癌病人，指南建议采用D1或改良的D2淋巴结清扫的胃切除术，目标至少获检16枚淋巴结，并强调D2淋巴结清扫应由大型医疗中心经验丰富的外科医师开展。另外，除非发现肿瘤累及脾脏或广泛的脾门淋巴结肿大，否认不建议常规行脾切除术。

3.化疗：综合治疗模式已被证实可显著提高胃癌病人的生存周期，而化疗则是其中一个重要组成部分[12]。指南建议对局部可切除胃癌进行围手术期化疗(Ⅰ类推荐)[13]，对于未达到D2淋巴结清扫者，建议加行术后放化疗[14]。(1)围手术期化疗：对于局部进展期胃癌病人(cT2及以上)，指南删除围手术期化疗后“首选”二字，但因其仍为唯一的Ⅰ类推荐方案，故对临床指导无实际改变。其中，围手术期化疗方案首选有FLOT(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛)(Ⅰ类)及FOLFOX(氟尿嘧啶和奥沙利铂)。这是基于德国的FLOT4研究[13,15]，该研究将符合条件的cT2及以上的胃癌病人随机分成两组：术前及术后各3周期ECF方案(以蒽环类药物为基础的三药方案)和术前及术后各4周期FLOT方案。结果显示，给予FLOT方案病人达到pCR比例显著高于ECF组(16% vs.6%)，且发生至少一次3～4级不良事件比例更低。另外，两组病人围手术期并发症发生率无明显统计学差异，但与ECF组相比，FLOT组病人中位总生存率(overall survival，OS)(50个月 vs.35个月)和无进展生存率(progression-free survival，PFS)(30个月 vs.18个月)均更长。但值得注意的是，因为三药化疗毒性反应大，两组计划治疗完成率均不太理想。因此，指南建议双药细胞毒性方案是进展期胃癌病人的首选，而三药方案则需选择性应用于具有良好基础状态且易频繁进行毒性评价的病人。另外，针对FOLFOX方案，指南将原来计划术前及术后各3周期疗程，更改为各4周期，与FLOT方案一致。(2)术后放化疗：指南将术后化疗加放化疗作为治疗局部进展期胃癌的首选方法更改为是未达到D2淋巴结清扫病人的一种替代方案。美国INT0116研究对比术后5-FU同步放化疗与单纯手术治疗局部可切除胃癌的疗效[14]，证实术后放化疗能改善未接受术前治疗可切除胃癌病人的整体生存，但该研究以D0或D1手术为主。韩国的ARTIST研究则比较了以D2手术为基础的术后放化疗与术后化疗之间的疗效，发现该部分病人未能获得生存优势[16]。在ARTIST-Ⅱ研究中，针对D2清扫术后淋巴结阳性的胃癌病人，术后化疗加放疗方案仍未能进一步改善病人生存[17]。因此，对于未达到D2淋巴结清扫的进展期胃癌建议行术后放化疗。另外，指南指出，若术后给予同步放化疗加化疗方案，化疗计划需在同步放化疗结束后1个月再开始。

4.靶向治疗：曲妥珠单抗仍为HER-2过表达晚期胃癌病人的一线治疗药物，这主要是基于ToGA试验及HERXO试验[18-19]，研究结果显示，在HER-2过表达晚期胃癌病人中，曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶类和铂类药物可提高治疗有效率并增加生存获益。雷莫芦单抗作为一种抗VEGFR-2单克隆抗体，在既往接受过治疗的晚期胃癌或食管胃结合部腺癌病人中表现出不错的疗效，其中REGARD研究发现，雷莫芦单抗单药二线治疗比安慰剂能有效延长病人中位OS(5.2个月 vs.3.8个月)[20]；RAINBOW研究评价了紫杉醇联合或不联合雷莫芦单抗的疗效，结果发现接受雷莫芦单抗联合紫杉醇治疗的病人，中位OS为9.63个月，显著长于仅给予紫杉醇单药治疗的病人(OS为7.36个月)，且不良反应反应均可耐受[21]。但由于RAINFALL试验显示雷莫芦单抗并未降低初治晚期食管胃结合部腺癌病人的疾病进展或死亡风险[22]，因此目前不建议在一线化疗的基础上加用雷莫芦单抗。此外，指南也将“曲妥珠单抗,雷莫芦单抗和帕博利珠单抗/纳武利尤单抗，以及恩曲替尼/拉罗替尼几种药物已获FDA批准用于胃癌治疗”中“雷莫芦单抗”删除，是否提示该药物的重要性有所下降还需进一步关注。

5.免疫治疗：目前，FDA已批准帕博利珠单抗和纳武利尤单抗用于所有具有高度微卫星不稳定性(MSI-H)或者错配修复缺陷(dMMR)实体瘤病人的治疗。(1)CheckMate-649研究将既往未接受过治疗的HER-2阴性、不可切除的胃癌及食管胃结合部腺癌病人随机给予单独化疗或纳武利尤单抗联合化疗(FOLFOX或XELOX)处理，结果显示，在PD-L1 CPS≥5的病人中，化疗联合纳武利尤单抗组的OS(14.4个月 vs.11.1个月)及PFS(7.7个月 vs.6个月)均得到显著改善[23]。因此，指南推荐，将纳武利尤单抗联合以氟尿嘧啶类和奥沙利铂为基础的化疗作为PD-L1 CPS≥5的HER-2阴性晚期胃癌病人的一线治疗方案。(2)KEYNOTE-062显示，对PD-L1 CPS≥1病人，帕博利珠单抗单药治疗OS非劣效于化疗(10.6个月vs.11.1个月)，而在CPS≥10的亚组中，帕博利珠单抗则显著优于化疗组[24]。另外，对亚洲亚组的数据进行分析发现，帕博利珠单抗单药治疗较化疗有更长的生存获益，其无进展生存期和客观缓解率(objective response rate，ORR)均优于总人群。KEYNOTE-158试验还发现，组织肿瘤突变负荷高者对帕博利珠单抗单药治疗反应更好[25]。基于这些数据，帕博利珠单抗可用于MSI-H/ dMMR或肿瘤负荷高晚期胃癌病人的二线或后续治疗。(3)多塔利单抗作为另外一种抗PD-1抗体，指南推荐其适用于在治疗过程中或治疗后出现进展，且没有满意的替代方案并满足既往未接受过PD-1、PD-L1或CTLA4等检查点抑制剂治疗的MSI-H 或dMMR复发性或晚期胃癌病人。本次更新重点突出必须满足既往未接受过免疫治疗的病人才能使用多塔利单抗。

6.放射治疗：放疗是胃癌综合治疗中的重要部分，本次指南主要针对正常组织耐受剂量的限制进行了广泛修订，并指出胃部放疗剂量仍为45～50.4 Gy(1.8 Gy/天)，同时补充了总的分割次数为25～28次，但也提出针对部分手术切缘阳性的特殊人群，是可以考虑给予更高的放疗剂量。另外，指南提出CT模拟和适形治疗计划应与3D适形放疗或调强放疗结合使用，再次强调了精准放疗的重要性。

三、总结

NCCN指南每年都会根据新的循证医学依据进行及时更新，是精准医学的重要体现。本次胃癌临床实践指南(2022 V2)突出强调了NGS检测等技术在诊断检查中的作用，并对胃癌综合治疗新进展进行了全面的阐述。目前，手术及放化疗仍是局部进展期胃癌的主要治疗方式，但靶向治疗和免疫治疗在晚期胃癌中的地位日益提升，越来越多的临床试验正在同期开展，相信随着研究的不断深入，会给更多的胃癌病人带来新的希望。