食管胃结合部腺癌的诊疗策略

李双喜 李子禹

近30年来，虽然胃癌的发病率呈现缓慢下降的趋势，但食管胃结合部腺癌(adenocarcinoma of the esophagogastric junction,AEG)的发病率却逐步增高。我们结合循证医学证据及本中心经验论述AEG的外科诊断与治疗思路。

一、AEG的定义及分型

上消化道为一个连续贯通的管腔，其中食管与胃移行交界的区域称为食管胃结合部(esophgogastric junction,EGJ)。在组织学上，它是复层鳞状上皮向单层柱状上皮过渡的区域，主要被覆贲门腺上皮；在生理学上，它处于食管下段括约肌的末端；在解剖学上，食管下段栅栏状血管(lower esophageal palisade vessels,LEPV)和胃黏膜纵行皱褶的口侧端是较为恒定的解剖标志。AEG正是起源于此区域黏膜的肿瘤[1]。

目前，关于AEG的定义与分型尚未统一，共同点是都将EGJ作为中心，向肛侧及口侧延伸，并以肿瘤的中心点落于该范围内作为定义的依据。Nishi分型是日本癌研医院的西满正(Nishi Mitsumasa)教授于1973年提出[2]，该定义以EGJ为中心分别向两侧延伸2 cm的范围，该范围与贲门腺体的分布相似，因此可称之为“真性贲门癌”。Siewert分型是目前应用更为广泛的概念[3]，该定义是Jörg Rüdiger Siewert教授于1987年提出的，它以EGJ为中心向两侧延伸5 cm的范围，涵盖了“食管下段癌”、“真性贲门癌”以及“贲门下癌”。2018年发布的我国AEG外科治疗共识是由腹部外科和胸部外科专家共同参与制订的共识性指南[4]，其中AEG的定义与Siewert分型相近，但增加了限定条件，即“肿瘤跨越或接触EGJ”。在2022年发布的食管胃结合部解剖、病理生理、临床特征京都国际共识中[5]，专家又提出了GOJZ(gastro-oesophageal junction zone)腺癌的概念,即发生于EGJ上下1 cm范围内的腺癌。该定义旨在将肿瘤的发生区域进一步限定在“真贲门腺”的范围内。但目前针对“真贲门腺”的起源尚存在争议。

中国专家共识的定义将Siewert分型中争议不大的近EGJ肿瘤(如单纯食管下段癌、单纯贲门下癌)排除出AEG的定义，概念更为纯粹。另一方面，将肿瘤的组织类型限定为腺癌(Nishi分型对组织类型不加限制)以纯化生物学特征，同时保持与Siewert分型的基本一致，有利于国际间学术交流和经验推广。

二、AEG的诊断

无论采用何种定义及分型，AEG的诊断都需要明确如下位置信息，即EGJ的位置、肿瘤中心点的位置、以及肿瘤上下缘的位置，通过肿瘤中心点与EGJ的相对距离判断AEG的分型。其中EGJ的辨认是AEG诊断的基础，临床上常将贲门齿状线(鳞柱交界)作为EGJ的标志。需要注意的是，在黏膜正常的情况下齿状线与EGJ处于同一水平，可以被认作EGJ；当存在返流性食管炎(Barrett食管)时齿状线可能向口侧移动，两者不再处于同一水平。根据日本食道学会指南的推荐[6]，EGJ的辨认首选内镜下的LEPV以及胃壁黏膜纵行皱褶。这一标准已得到一些研究的采纳，目前仍需在国内进行普及验证。

Siewert分型的判断是AEG诊断的另一个关键因素。既往常采用内镜下肿瘤中心点与齿状线的相对位置进行判断，该方法可能因齿状线移动、肿瘤偏心溃疡、消化道的弹性误差等情况出现偏差。我中心尝试采用CT扫描的“三段公式”法进行Siewert分型的影像学诊断[7]，具备一定的临床可行性，该方法在Siewert Ⅱ型肿瘤中灵敏度为97.7%，特异度为72.2%；在Siewert Ⅲ型肿瘤中灵敏度为73.3%，特异度为97.9%。国内也有学者提出了CT扫描下的“三层四分”法[8]，对肿瘤浸润上缘进行判断，从而指导外科治疗。但CT对于肿瘤T分期以及黏膜下浸润的判读能力较弱，而核磁具有软组织对比度高的优势，在AEG侵犯范围、新辅助治疗疗效判断等方面尝试应用[9]。另据报道，超声内镜在AEG的诊断中与CT相比在T/N分期方面有更高的准确率[10]，且在AEG新辅助治疗评效方面也有所应用[11]。

在病理诊断方面，根据NCCN指南推荐，活检病理需要报告组织类型(Lauren分型)、分化程度、MMR/MSI状态,以及HER2、PDL1表达等，这些对于AEG预后判断以及术前治疗方案的制定至关重要。尤其组织类型为弥漫型/低黏附肿瘤时，其淋巴结转移率高，肿瘤浸润范围广，切缘阳性率及复发率高[12]，制定治疗策略时需加注意。

三、AEG的外科手术治疗

胃和食管的切除是AEG外科治疗的基本术式，手术的目的是获得肿瘤的根治性切除，涉及安全的切缘、合理的淋巴结清扫范围，以及可以接受的手术风险等。因此AEG的手术策略制定需要相应考虑手术入路、肿瘤切除范围、淋巴结清扫范围及消化道重建方式等，同时结合手术医师团队的技能、病人全程管理经验及设备条件等因素，尚无法形成一定之规，需各团队根据自身条件来获得相应目标的最佳实施。

1.手术入路:因AEG解剖部位的特殊性，肿瘤上界位置越高，经腹入路的手术难度越大，反之亦然。因此，针对不同类型的AEG所采取的手术方式会有所区别。目前基本达成的共识为：Siewert Ⅰ型肿瘤推荐采用经胸手术入路，而Siewert Ⅲ型则推荐采用经腹经膈肌裂孔(TH)入路。对于Siewert Ⅱ型肿瘤，Siewert教授的研究显示，淋巴结转移以贲门周、胃小弯和胃左动脉为主，且经胸手术增加术后30天内病死率，因此建议采用经腹手术入路[13]。JCOG9502研究也得出类似的结果，对于Siewert Ⅱ/Ⅲ型肿瘤，TH入路较经胸入路(LTA)获得生存获益[14]。值得注意的是，上述两项研究的开展年代较早，而JCOG9502研究设计本为5年生存LTA优于TH(26% vs 15.5%)的优效检验，研究结论与假设完全相反。但研究中存在两组病人基线不平衡(经胸组病人Siewert Ⅲ型比例更高，第16组淋巴结转移比例更高)，研究者分析LTA手术创伤更大相关的病人输血需求更多和并发症更高等因素可能影响最终结果，值得我们进一步思考。另一项研究对比了经胸入路(Ivor-Lewis)与经腹入路(TH)在Siewert Ⅱ型AEG中的临床疗效[15]，结果提示，经胸入路较之经腹入路生存获益(中位生存时间：未达到 vs 33.6个月，P=0.02)，虽然两组病人基线资料存在差异(经胸组年龄<70岁比例更高，Lauren非肠型比例更高)，但经过多因素分析后手术方式依旧是独立的预后影响因素。目前，尚无Ivor-Lewis手术对比TH入路的随机对照研究数据。值得注意的是，左开胸与右开胸两种入路在术野暴露、淋巴结清扫、心肺功能干扰等方面均有所不同，其优劣需要进一步验证。近年来食管癌等领域的胸腔镜手术较之开放手术获得的优效结果也提示我们，不能忽视AEG治疗中手术创伤相关的不利影响[16]。随着手术设备器械的发展，局部解剖及相关手术认识的加深，手术安全性正获得逐步提高。近年来国内外的多项研究提示，手术入路(经腹/胸腹联合)不是Siewert Ⅱ 型肿瘤的独立预后因素[17-18]。随着微创技术的发展，腹腔镜TH入路、腹腔镜经膈肌入路、腹腔镜联合胸腔镜入路、腹腔镜联合纵隔镜入路等创新术式被不断研发、尝试用于AEG及下段食管癌切除[19-23]，孰优孰劣仍需要经过进一步的循证医学验证。如前述目前无论采用何种手术入路，须结合手术团队的经验进行，而对于局部解剖的熟识加之精细、合理的操作以减少并发症是手术成功的基础。

2.肿瘤的安全切缘:根据日本胃癌治疗指南的要求，对于T>2的肿瘤，近端切缘应≥3 cm；对于浸润性肿瘤(Borrmann3/4型)切缘应≥5 cm[24]。我国AEG专家共识中的推荐为：对于Siewert Ⅰ型或食管受累≥3 cm的Siewert Ⅱ型肿瘤，近端切缘应≥5 cm；对于Siewert Ⅲ型或食管受累<3 cm的Siewert Ⅱ型肿瘤，近端切缘应≥2 cm[4]。各指南/共识都推荐可使用术中冰冻病理协助近端切缘的判断。AEG的肿瘤大小、Borrmann分型、Lauren分型、肿瘤分化程度、T分期、N分期均显著影响食管的浸润范围，因此在考量AEG近侧安全切缘时，应综合考虑上述因素[25]。判断困难时采用术中内镜有助于近侧切缘的确定。目前针对AEG近端切缘距离的不同研究显示，2～8 cm可作为安全切缘，仍缺乏高质量的循证医学证据，多数经验来自于回顾性研究或队列研究[25-29]。而AEG的远侧切缘不存在太多争议，但需注意的是如果手术预案拟行近端胃切除，术前一定要仔细评估病人的肿瘤情况以免在术中发现因远侧切缘不足需实施全胃切除、临时改变手术方式的风险。

3.淋巴结清扫范围:有研究发现，当肿瘤不超过4 cm时，AEG的腹腔淋巴结转移多发生在第1、2、3、7、8a、9及11组，而第4d、5、6组淋巴结转移率均低于5%，因此推荐当肿瘤不超过4 cm时可考虑行近端胃切除[30-33]。当肿瘤超过6 cm时第4d、5、6任一组淋巴结的转移率可达到10.7%，因此对于肿瘤超过4 cm的AEG建议行包含远端胃淋巴结清扫的全胃切除。AEG也可能经膈下淋巴管系统发生腹膜后淋巴结转移，当肿瘤超过6 cm时转移率可达10.1%[34]。这也被JCOG9502研究佐证[14]，该研究中Siewert Ⅱ型肿瘤腹膜后淋巴结转移率达到9.3%，而Siewert Ⅲ型肿瘤的转移率高达22%。腹膜后淋巴结转移被认为是远处淋巴结转移，当前的观点是相应的病人应多学科会诊基础上进行转化治疗。

下纵隔淋巴结清扫长期以来一直是AEG的热点问题。既往研究报道的Siewert Ⅱ型AEG下纵隔淋巴结转移率为8%～18.1%，Siewert Ⅲ型为5%～6%[30-31,35-37]。一项由日本胃癌协会和食道协会联合开展的回顾性研究显示，偏食管型(E、EG、E=G型)AEG的第110组转移率为5.1%，第111组转移率<5%，而偏胃型(G、GE型)AEG的第110、111组转移率均<5%。研究提示下纵隔淋巴结转移与肿瘤浸润深度有关，例如T1期偏食管型AEG第110组转移率为0.5%，而T2-4期的转移率为5.1%。该研究同时还计算了不同组别淋巴结清扫的治疗指数(淋巴结转移率×该组淋巴结转移病人的5年生存率)，其中进展期偏食管型AEG第110、111、112组的治疗指数分别为1.9、1.1和0.0，而进展期偏胃型AEG第110、111组的治疗指数均为0.0，得出结论为AEG的下纵隔淋巴结转移率总体较低，临床清扫的意义尚不明确[38]。为了提供更高级别的循证医学证据，日本胃癌协会和食道协会联合进行了一项前瞻性研究，共纳入了42个中心的363例符合Nishi分型标准的可切除进展期癌(cT2-4)，研究结果显示，第110组淋巴结的总体转移率为9.3%，第111组为3.4%，第112组为2.0%。亚组分析显示，下纵隔淋巴结转移率与食管受侵距离相关，当食管受侵距离≤2 cm时第110组转移率为6.4%，其余组别均<3%；当食管受侵距离在2～3 cm时，第110组的转移率为10.8%，当食管受侵距离在3～4 cm时，第110组的转移率达到20.8%，当食管受侵距离>4 cm时，第110组的转移率达到28.6%，此时第111组的转移率也达到10.7%。基于此结果，该文作者建议了一种以食管受侵距离为导向的AEG下纵隔淋巴结清扫策略，即当食管受侵距离≤2 cm时无需进行下纵隔淋巴结清扫，当食管受侵距离在2～4 cm时，需要清扫第110组淋巴结，当食管受侵距离>4 cm时需要增加清扫第111、112组淋巴结[34]。该研究结果也被第6版日本胃癌治疗指南所采纳，为AEG的外科治疗及相关研究奠定了新的基础。

腹腔镜在胃癌领域应用的普及使之在AEG治疗中逐渐体现出一些优势，我中心针对AEG腹腔镜下纵隔淋巴结清扫开展了一项IDEAL 2a期单中心、前瞻性病例系列研究。研究对详细技术进行迭代及优化，形成了安全有效的操作步骤[25]。该操作理念与郑州大学附属肿瘤医院提出的“食管全系膜切除”相似[39]，强调食管系膜的完整切除，同时注重相邻解剖边界，如双侧胸膜、心包等的保护，而其践行意义就在于手术操作控制在一个合理的解剖范围内，避免不必要的过度损伤风险。近年来一些“经腹入胸”的下纵隔淋巴结清扫术式也有报道[21]，实施时可切除部分胸膜、充分显露下肺韧带以获得更为充分的清扫范围，同时提供足够的重建空间以节省更换病人体位入胸的手术时间和创伤。仍如前述，此类操作具有手术操作和病人管理等方面的较高要求，需结合术者团队的经验实施，同时需通过进一步研究适于此类操作AEG病人的适应证人群及获益情况以利于进一步推广。基于食管系膜的完整切除符合肿瘤学原则，如AEG肿瘤侵犯已超过食管系膜的解剖边界，则应考虑为类T4b、预后不佳的情况，此时更需注重结合系统治疗及放疗等手段、按照转化治疗模式进行；扩大手术范围并不一定能改善此类病人预后，特别是在手术风险较大的区域实施时。

4.消化道重建:因手术入路、切除范围、病人自身条件及可选择器械等不同，AEG术后的消化道重建选择较为复杂，逐渐趋向于个体化。例如腹腔镜下行全胃切除，食管离断较高时选择经口圆形吻合器利于避免部分病人胸腹联合手术的可能，而食管离断水平在EGJ水平上2 cm以内时，可以考虑线性吻合器的食管-空肠吻合(Overlap法)。如行近端胃切除，根据残胃大小及食管离断高度可以选择的重建方式包括双通路吻合、食管-管状胃吻合以及一些在研的其他抗返流术式(Side-overlap、肌瓣成型等)[40-42]。近端胃切除消化道重建中国专家共识(2020版)较为详细地分析了我国目前近端胃切除消化道重建的现状及各类术式的特点[43]。目前的关注热点主要集中在：腔镜下重建技术以减少创伤；功能保留手术以改善术后生存质量、同时减少食管返流等并发症。局部进展期AEG手术时需将肿瘤的根治性放在首位，在此基础上选择重建方式时应充分考虑技术的可行性及安全性，同时再次强调结合手术团队自身的经验实施。