2022版中国临床肿瘤学会胃癌诊疗指南更新解读

杜晓辉 晏阳 刘帛岩

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，具有高发病率和高死亡率，严重威胁人民健康[1]。2020年，我国新发胃癌47.9万例，相关死亡37.4万例[2]。中国临床肿瘤学会《胃癌诊疗指南》以循证医学证据为基础，结合全球医疗进展，落脚于中国医疗现状。内容涵盖了疗效相对稳定且适合大多数病人的基本诊疗策略以及具有高级别证据但费用较为昂贵的治疗方案。中国临床肿瘤学会《胃癌诊疗指南》(2022版)在2021版指南基础上，融合了近1年来国内外最新的临床进展，且更加关注中国人群研究数据，贴近本国临床实践。

一、胃癌诊断

1.影像诊断:为了规范影像科医生在胃癌诊断时的分期，将影像学报告模板调整为结构式模板。在按照流程完成标准的CT扫描后，可在结构式模板内进行勾选，以保证分期的准确，为后续治疗提供指导。

2.病理诊断:在病理组织学诊断方面，相比于2021版只针对高级别上皮内瘤变/腺瘤推荐行内镜下剥离并将标本送病理诊断，2022版《指南》对于低级别的上皮内瘤变/腺瘤也建议行内镜下切除并送病理组织学诊断(1级推荐)。在分子诊断方面，对于新诊断的胃癌病人，2022版《指南》均常规推荐进行微卫星不稳定性/错配修复功能缺陷(MSI/MMR)状态评估(1B类推荐)。对于拟采用针对程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体-1(PD-L1)抑制剂治疗的胃癌病人，推荐胃癌组织中评估PD-L1表达状态，且PD-L1检测推荐选用获得认证的抗体及平台，确保检测结果的可靠性。

二、非转移性胃癌的治疗

(一)可手术切除胃癌的治疗

可手术切除的胃癌包括早期胃癌及可手术切除局部进展期胃癌。对于符合适应症的早期胃癌，可首选内镜治疗。原则上，内镜治疗适用于淋巴结转移可能性极低的胃癌[3]。而日本的一项多中心研究以及日本《胃癌治疗指南》(第5版)中则认为，可将内镜下处理的胃癌的适应症放宽[4]。2022版《指南》补充了内镜黏膜下剥离术(ESD)的扩大适应症：直径<2 cm肉眼可见的黏膜内癌(cT1a)，未分化型，不伴溃疡；初次ESD或内镜下黏膜切除术(EMR)后判断内镜可治愈性为C1，局部复发后内镜下判断为cT1a的病变；对于高龄(年龄>75岁)或服用抗血栓药物治疗的早期胃癌病人。对于不适合内镜下治疗的病人，可行开腹或腹腔镜手术。

2022版《指南》指出，对于进展期食管胃结合部癌，可选择新辅助放化疗或术前化疗。目前对新辅助治疗后疾病进展以及无法实现R0切除病人的补救治疗尚缺乏充分的循证医学证据，如未出现远处转移且未接受术前放疗者，放疗是可以选择的治疗手段，建议对这类病人依据个体情况进行多学科讨论，制定最佳治疗方案。在进展期胃癌术前治疗及围手术期化疗方面，2022版《指南》补充了免疫治疗相关内容：对于dMMR病人的免疫治疗，免疫新辅助和辅助是未来发展趋势，但现有证据仍不足支持其作为标准推荐，建议病人积极参加免疫治疗临床研究。此外，对于dMMR/MSI-H的胃癌病人，其(新)辅助治疗策略决策优先为参加免疫治疗临床研究，其次建议与病人及家属详细沟通，选择术后观察或化疗。

胃切除范围根据肿瘤部位决定，手术关键是保证足够的切缘。对于T1期胃癌，切缘应大于2 cm。T2以上的Borrmann Ⅰ型及BorrmannⅡ型胃癌，切缘应至少达到3 cm，Borrmann Ⅲ型及Borrmann Ⅳ型胃癌切缘应达到5 cm，如果肿瘤侵犯食管或幽门，则需要冰冻病理阴性以保证肿瘤能够切除干净。腹腔镜技术凭借其手术切口小、术中出血少、术后恢复快、住院时间短等优势，在早期胃癌的应用中已趋于成熟[5]。一项日本的临床试验结果显示，接受腹腔镜远端胃癌根治术的ⅠA及ⅠB期胃癌病人5年无病生存率及总生存率均为98.2%，与开腹手术相当[6]。在并发症方面，腹腔镜手术与开腹手术未见明显差异[7]。此外，保留功能的手术成为早期胃癌病人的福音。近端胃切除术、保留幽门的远端胃切除术、次全胃切除术等术式已获得2018日本胃癌治疗指南(第五版)推荐[8]。进展期胃癌的手术治疗主要为切除原发灶的同时进行区域淋巴结清扫。Songun等[9]研究显示，接受D2根治术的病人局部复发率及病死率显著低于接受D1根治术的病人。D2淋巴结清扫术作为cT2-4及cT1N+的胃癌病人的标准推荐。有研究显示，胃上部癌的脾门淋巴结阳性率显著高于胃下部癌[10]。同时，Yura等[11]建议脾门淋巴结清扫应作为D2淋巴结清扫术的一部分。据此，建议对以下病人进行脾门淋巴结清扫：原发肿瘤直径>6 cm；肿瘤位于中上部大弯侧；术前分期为T3或T4。由于联合切除脾脏的胃癌根治术术后病死率及并发症率均明显升高，且远期生存未见明显改善，因此并不推荐以淋巴结清扫为目的的脾切除[12]。回顾性研究显示，远端胃癌的肠系膜上静脉根部淋巴结(No.14v淋巴结)的阳性率达18.3%～19.7%，而Ⅰ、Ⅱ期远端胃No.14v淋巴结转移率为0和1.6%[13-14]。据此建议，对以下病人进行No.14v淋巴结清扫：临床分期Ⅲ期的中下部胃癌，特别是幽门区淋巴结阳性的病人。日本的一项关于进展期胃癌病人腹主动脉旁淋巴结清扫的临床试验结果显示，清扫组的手术时间更长、出血量更大，但5年生存率未见差异[15]。因此不常规推荐清扫腹主动脉旁淋巴结。在2022版《指南》中，着重强调了食管胃结合部肿瘤的治疗。一项日本的临床研究显示，肿瘤直径≤4 cm，No.4d、No.5、No.6淋巴结的阳性率分别为2.2%、1.1%和1.7%；如果肿瘤直径≥6 cm，则No.4d、No.5、No.6淋巴结的阳性率达6%～10.7%[16]。因此《指南》建议，对于肿瘤直径≤4 cm的食管胃结合部肿瘤，术前影像检查不考虑No.4d、No.5、No.6淋巴结转移，可考虑行近端胃切除术。对于侵犯食管的肿瘤来说，若侵犯食管<2 cm，需清扫No.19淋巴结；侵犯食管2～4 cm，需清扫No.19、No.110淋巴结；侵犯食管>4 cm，需要清扫No.19、No.106recR、No.107、No.108、No.109、No.110、No.111、No.112淋巴结。同时对于进展期食管胃结合部癌，可选择新辅助放化疗或术前化疗。以上研究规范了胃癌的切除范围和淋巴结清扫范围，也规范了胃癌的手术方式。

机器人胃癌手术是近年来备受关注的话题，2022版《指南》在2021版基础上，增加了中国7家大中心的回顾性研究，研究结果显示：相比于腹腔镜手术，机器人手术的并发症更低，出血更少、淋巴结清扫更多，且长期生存相当[17]。但机器人胃癌手术的优势与价值仍需要更多临床研究证据来加以证实。

(二)不可手术切除的胃癌

胃癌不可切除的原因主要有以下几点：(1)因肿瘤原因不可切除，如原发肿瘤侵犯周围正常组织且无法分离或包绕大血管、淋巴结转移且固定、融合成团无法切除、肿瘤发生远处转移无法切除；(2)病人基础状况差或合并严重疾病不能耐受手术或拒绝手术等。对于不可切除局部进展期胃癌病人，通常在放化疗后行MDT讨论评估手术完全性切除可能性，或行支持治疗/对症处理以改善营养状况，缓解出血、梗阻或疼痛等症状。

三、晚期转移性胃癌的治疗

对于无手术根治机会或转移性胃癌病人，目前公认应采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗。采取系统性化疗、靶向及免疫治疗、支持治疗、姑息治疗等方案以期延长病人生存期并提高生活质量。在免疫或靶向治疗进入一线治疗的时代，联合化疗序贯维持治疗已经成为临床实践的主要选择。

1.免疫治疗：近期多项研究显示，免疫治疗可使晚期胃癌病人获益，因此《指南》中将免疫治疗联合化疗作为一线推荐。我国一项多中心随机对照研究的中期结果显示，与XELOX方案相比，XELOX联合应用信迪利单抗可显著增加病人的中位无进展生存期及总生存时间。该研究为中国晚期胃癌病人的治疗提供了新的证据。Her2阳性往往意味着预后不良。美国的一项临床试验的中期结果显示，曲妥珠单抗和化疗联合帕博利珠单抗可显著缩小肿瘤，诱导某些病人的完全缓解，显著提高客观缓解率[17]。因此《指南》中对于Her2阳性(IHC 3+或2+且FISH+)的病人一线推荐帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX/PF方案。前文中已说明《指南》建议对新诊断的胃癌病人均进行MSI/dMMR检测。有研究显示，对于MSI-H的晚期胃癌病人，帕博利珠单抗及帕博利珠单抗联合化疗的疗效均优于单纯化疗[18]。同时在CHECK 649研究结果显示，双免疫治疗及免疫联合化疗均优于单纯化疗[19]。据此，《指南》对dMMR人群一线免疫治疗中，Ⅱ级推荐帕博利珠单抗单药治疗，Ⅲ级推荐双免疫联合治疗(纳武利尤单抗联合伊匹木单抗)、免疫治疗联合化疗(纳武利尤单抗联合FOLFOX/XELOX、帕博利珠单抗联合顺铂及氟尿嘧啶等方案)、其他免疫检查点抑制剂、单纯化疗。

2.靶向治疗：《指南》的更新主要包括抗血管生成药物和抗体偶联药物在胃癌上的应用。在晚期胃癌的二线治疗上，推荐紫杉醇联合雷莫西尤单抗治疗。雷莫西尤单抗是人血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)拮抗剂，能够特异性地与VEGFR2结合，阻断这一受体与VEGF-A、C、D的结合，从而抑制血管增生，产生抗肿瘤的作用。一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验结果显示，雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗的中位总生存期比紫杉醇单药长[20]。同时RAINBOW-Asia Ⅲ期临床试验也显示，接受雷莫西尤单抗联合紫杉醇治疗的病人较紫杉醇单药显著延长生存时间[21]。抗体偶联药物是将化疗药物与抗体结合，通过抗原-抗体结合特异性识别肿瘤细胞，使化疗药物精准的发挥作用。维迪西妥单抗就是这样一种药物。研究显示，维迪西妥单抗用于既往已接受过二线及以上治疗的HER2过表达(IHC 2+或3+)的晚期胃癌病人有明确疗效[22]。在《指南》中维迪西妥单抗也被推荐用于HER2过表达的病人。

《指南》特别关注晚期转移性胃癌病人营养状况的维持、并发症的积极预防和及时处理，尽量维持病人的生活质量，也进一步明确了营养干预的五阶梯原则，当下一阶梯不能满足60%目标能量需求3～5天时，应该选择上一阶梯。

四、遗传相关胃癌的筛查和诊断

《指南》对该部分内容进行了重新布局，逻辑更加清晰。其中，在遗传相关胃癌风险评估和筛查方面，《指南》推荐具有以下特征的胃癌病人或者家族史的个人进行胃癌遗传风险筛查：(1)40岁以前发病；(2)50岁以前发病，同时有1个一、二级亲属患胃癌；(3)不考虑发病年龄，一、二级亲属中有2个或2个以上胃癌病人；(4)同时患胃癌和乳腺癌，且其中一种疾病发病小于50岁；(5)不考虑发病年龄，一、二级亲属中有50岁以前患乳腺癌的病人；(6)不考虑发病年龄，有JP综合征或胃肠息肉或Lynch综合征家族史；(7)亲属有已知的胃癌易感基因突变；(8)有一、二级亲属40岁以前诊断胃癌；(9)有2个一、二级亲属50岁以前诊断胃癌；(10)有3个一、二级亲属患胃癌，不考虑发病年龄；(11)有亲属同时患胃癌和乳腺癌，其中一种疾病发病年龄<50岁，亲属有JP或胃肠息肉综合征。

五、附录

在附录中“胃癌常用全身抗肿瘤药物治疗方案”这一部分， 2021版《指南》分别从顺铂+氟尿嘧啶类、奥沙利铂+氟尿嘧啶类、三药联合方案、单药方案和靶点治疗五部分进行列表阐述。而2022版《指南》对相关该部分内容进行了重新梳理和分类：具体细分为术后辅助化疗常用方案、新辅助化疗常用方案、一线治疗常用方案、二线及后线治疗常用方案四部分，逻辑更加符合现代临床诊疗模式。

六、总结

随着医学的发展，肿瘤治疗已经从大众化的经验性治疗逐渐转变为追求针对性的个性化治疗，从单一的手术切除转变为以外科治疗为核心并结合化疗、放疗、免疫治疗等众多方案的综合治疗模式。外科技术的进步以及内科治疗特别是免疫治疗和靶向治疗的发展(如雷莫西尤单抗、抗体偶联药物等)为既往被认为无法临床获益的晚期肿瘤病人带来了新的希望。《指南》囊括了内外科治疗方案，涵盖了针对不同病期胃癌病人的有效治疗手段，并根据我国病人特点，纳入了最新的临床研究结果，提出了符合我国病人特征的诊疗建议。相信随着胃癌诊疗规范化的逐步推广，越来越多的病人必将从中获益。