医用钽在改良传统口腔种植体的研究进展

白奕捷，李琦

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010000；2.内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 010000）

0 引言

自20 世纪40 年代以来，Ta 已被用于缝合线、起搏器电极、骨科关机置换术、不透光标记物、箔片和网状神经修复等方面。[1]国内外的生物公司也针对其展现出的特性制作了相应的医疗产品。而对于金属钽的金属构架，以及通过表面改性等手法制作的钽金属相关衍生材料也得到了广泛的关注。按其组成及结构可分为纯钽类，氧化钽相关类、钽基类、钽涂层类、钽相关合金以及新型钽合金材料。钽及其衍生物在近年的大量了研究中体现出了他所具有的强大潜力和良好的运用前景。

1 纯钽类

1.1 多孔钽

多孔钽具有连通的多孔结构，孔径为300 ～600μm，孔隙率为75% ～ 85%。与现在临床中使用的常见植入材料如钛和钛合金(106-115 GPa)相比，多孔钽的弹性模量(1.3-10 GPa) 更接近天然皮质(12-18 GPa) 和松质骨(0.1-0.5 GPa)[2-3]。多孔钽为重量约99%的钽和重量为1%的杂质组成，降低了提纯的难度和制作的成本，相比于无孔钽，多孔钽提供了更大的表面能、扩大植体体与骨质的接触面积，改善表面亲水性，促进间充质细胞和成骨祖细胞的粘附，为获得良好的种植体周围的骨结合效果，表面粗糙度设计现在已经得到了广泛的应用，并被证明可以促进骨结合和血管生成的进展[4-5]，同时在犬模型的试验显示，与传统钛种植体相比，多孔Ta 的交通结构可为多孔Ta 提供更快的新骨形成和更强的稳定性[6]，以期获得优于其他金属材料更好的初期稳定性以及长期疗效。Dou 等人的研究发现[7]，与广泛应用的钛合金材料相比，多孔钽的多孔结构可以促进骨髓间质干细胞的粘附和增殖，且发现其分子机制可能是通过激活MAPK/ERK 信号通路调控OSX、Col Ⅰ、OSN 和OCN 成骨基因在体外促进骨髓间充质干细胞成骨分化。这也将为多孔钽种植材料在骨科及口腔科等领域的应用提供理论依据。此外多孔钽没有得以推广的一大原因就是材料成本过高，然而多孔钽的制作工艺不仅保留了钽金属本身所具有的优良特性，还大大节约了材料的成本，使其在医疗运用中更容易得到广泛的推广，也可以进一步推动钽材料作为一种植入材料在临床中的运用。

1.2 无孔钽

无孔钽金属的机械强度和密度高(16.68g/cm3)，对骨组织来说过于坚硬，加之其纯化和制备成本高，一直限制着其在生物医学领域的应用，虽然具备生物相容性良好、抗腐蚀性、摩擦系数大等优点，但是在各种限制下难以在口腔种植方面获得较好的接受度，虽然通过表面改性等手段可以获得好的抗炎效果，但具体应用还有待更多研究证实[8-9]。

2 氧化钽相关类

钽具有很高的导热性和导电性。纯金属钽的化学性质比较活跃。它对氧、氮、碳、氢的亲和力高于其他难熔金属元素。钽很容易被氧化成不同的氧化态，如5 价 (Ta2O5)和4 价 (TaO2)。其中最稳定的是5 价 (Ta2O5)。所以当金属钽与空气接触，与钛金属相似，其表面形成了一层Ta2O5钝化层，这是钽具有无与伦比的耐蚀性的原因。在低于150℃的温度下，钽能抵抗几乎所有强酸的化学侵蚀，包括盐酸或硝酸。只有氢氟酸、发烟硫酸和氢氧化钾才能刻蚀金属钽。[10]加之氧化钽拥有光催化剂的作用，可以产生活性氧从而起到杀菌的作用。因此越来越多的植入物涂层中添加氧化钽的成分，以期达到稳定良好的长期疗效。除此之外，Ta2O5涂层在Ti-6Al-4V 上具有较高的附着强度，表现出较高的润湿性和表面能，证实Ta2O5为细胞反应提供了良好的表面生物环境[11]。Mei 等人研究将一些新型的无机物骨再生材料与Ta2O5涂层相结合，以期获得更好的粗糙度，同时诱导阳性细胞反应，提高亲水性，表面能等多方面特性，促使BMSCs 更好的于材料表面附着，增殖及分化[12]。

3 钽基类

钽因其有着良好的生物相容性等特性而得到了各方学者的广泛研究，但是最近的体外研究表明，钽本身没有固有的抗菌特性，[13-14]其抗菌性能的不足限制了钽植入物的推广。种植体周围炎症一直得不到有效且持续的治疗手段，是造成种植手术失败的的重要原因之一，然而全身用药又得不到良好的抗炎效果，局部药物运用常常导致局部药物浓度过高引发不良反应。然而，多孔钽表面的纳米结构为载药及药物缓释提供可能，使药物可以在一段时间内维持着相对稳定的药物浓度，持续作用，预防及治疗种植体周围所产生的炎症。Pierre Sautet 等人运用金属钽携带万古霉素进行体外的释放实验[15]，以测得其载药效果，可观察到在超过4 天内可以维持着相对较高的药物浓度，且在第三天仍保持着超过金黄色葡萄球菌的最大MIC(临床断点:2μg/mL)的药物浓度，且每1cm3可携带至少2mg 的万古霉素，这从很大程度上证明了金属钽的载药性，随着后期药物及材料的相关研究的继续深入，其存在着让人期待的材料效果。

4 钽涂层类

4.1 钽及钽基涂层

涂层材料随着种植体的发展越来越受到重视，为提高种植体的表面亲水性，粗糙性，抗菌性等特性，越来越多的涂层材料被研发，而钽所具有的良好的生物相容性，使得钽在种植体涂层领域受到越来越多的关注。种植体周围炎是影响种植体长期疗效的主要危险因素之一，现有的钛植体表面涂层，难以达到一个好的长期的抗菌疗效，之前的研究也有显示，钽具有一定的载药性，同时还具备相当的缓释释放的能力，因此近期文献中也出现了许多新的用于修饰钛植体表面的钽基涂层材料。

牙龈卟啉单胞菌和金黄色葡萄球菌是导致种植体周围炎的两类主要致病菌，而一旦种植体表面的菌斑生物膜形成，就会帮助细菌抵抗免疫力，受到胞外基质的刺激还可以产生一定程度的变异，从而产生耐药性而导致细菌菌群顽固不易清除，这就意味着涂层表面的抗菌性和抗生物膜能力极其重要。一般情况下，骨整合界面在植入后4 周内最弱，直到植入后3 个月才完全形成[16]，所以抗菌时间至少为4 周，最好大于3 个月。除利用多孔钽的多孔构造搭载抗生素外，还有人利用其它方法将具有抗菌效果、促成骨效果的金属离子加载到钽基材料上，以达到更好的效果。如含钙(Ca)和磷(P)的多孔Ta2O5层，表面覆盖纳米锌（Zn）的涂层材料TaCaP-Zn 就在体外实验中表现出了优秀的骨整合和预防细菌定植的优良特性[17]。还有研究采用阳极氧化和等离子喷涂的方法在涂层的表面制备纳米结构，并证实了该结构能促进细胞粘附和扩散。此外，与微孔钽涂层相比，层次化微纳米钽涂层可提高基因表达量1.5～2.1 倍。结果表明，它能有效地促进体外人骨髓间充质干细胞（hBMSCs）的增殖和分化。同时也有学者将具有杀菌作用的金属与钽基相结合，例如Ding 等人构成了一种以Cu 和Ta2O5为主要成分的Cu-MTa2O5，以Cu 本身所具备的高效杀菌效应达到一个长效的抗菌作用[18]。

作为涂层材料，在负载的过程中不可避免的会出现涂层的脱落现象，而已有研究证明Ta 涂层材料脱落产生的粒子纳米钽（Ta-NPs）对植体周围的成骨分化并无毒害作用，还可以通过Ta-NPs 诱导的自噬与成骨细胞的相互作用对更好地调控种植体周围骨重塑具有重要意义。同时与非仿生或非多孔材料相比，多孔的Ta 涂层能显著增强成骨细胞MC3T3-E1 的黏附、扩散、增殖、分化和矿化能力[19]。

5 钽相关合金类

商业性纯钛（CP-Ti）因其出众的生物相容性和良好的机械性能得到了临床使用者的青睐，为得到更好的生物学特性以及降低其生产成本，各类合金衍生物也相继诞生，如Ti-6Al-4V 合金就具有更高的机械强度，然而其中包含的AI、V 元素存在着细胞毒性，因此为消除此类合金中所包含的不良元素，用钽元素改良的Ti 合金得到了越来越多人的重视，PatrikStenlund 等人研究的新型合金Ti-Ta-Nb-Z，新合金表现出相同的细胞相容性，诱导较少的炎症反应，并具有同样良好的骨整合[20]。Wang等人研究出的Ti-Nb-Zr-Ta-Si 合金也在兔的动物实验中得到了好的骨结合效果，且可以获得更好的矿物质附着。Huang 等人以20% 的钛与80% 的钽以粉末冶金技术制备了TiTa 金属复合材料，微弧氧化（MAO）的方式以钙硅对植体表面的粗糙度进行改变，并针对其合金强度以及弹性模量进行评估，此外还对巨噬细胞对植体表面的炎性反应以及成骨样细胞成骨能力的评估，对植体周围的成骨微环境进行剖析，发现MAO 处理后的表面更利于成骨样细胞的附着及成骨，同时也证明TiTa 的植体表面成骨样细胞的增殖要大于传统钛植体表面，展现出相对较低的模量、较高的成骨能力、有限的免疫反应和良好的骨免疫调节性能[21]。以钽元素修饰传统钛植体所构建新型的合金拥有着良好的前景，所产生的各类新型合金是骨科和口腔科中颇具潜力的种植材料。

6 新型钽植入材料

多孔钽因其独特的结构和与天然骨相当的弹性模量，较高的摩擦系数，能促进植体与骨的结合，且可以获得良好的初期稳定性，而多孔材料的孔隙率和孔隙度时常得不到较好的控制，不能保证植体结构的均匀性，3D 打印的方法就可以很大程度的按照设计者的思维得到一个较为理想的材料。Sofia Piglionico 等人就运用了SLM 的技术对多孔钽和钛进行构架，形成了相同的孔隙率和空隙度，并做了相关的体外实验和动物实验，比较其生物相容性，骨诱导性及骨整合性等方面，进一步的证明Ta 作为一个新型的材料具有值得研究的价值，是一种有潜力的骨再生、骨植入材料[22]。

7 总结和展望

钽及其衍生生物材料在医学领域运用中所体现出的特性，吸引了大量学者对其进行探索，多孔钽，钽及钽基涂层、钽合金的出现也为金属钽的运用方法提出了各类的指导意见，但是同时出现的各种特性还有待更多机制方面的证明，也有待长期临床RCT 实验的检验。

现今的研究已证明钽及其衍生材料可以携带抗炎药物以及钽合金中包含的各类金属元素以达到长效持久的抗菌效果，但是在药物浓度的维持，携带药物的量、类型等方面还有待进一步的研究。除此之外针对于糖尿病、骨质疏松等各种全身系统性疾病，我们是否可以通过其载药性得到好的疗效也有待进一步检验。如对于绝经后中老年女性雌性激素缺乏导致的骨质疏松，我们是否可以用其载药性携带激素类药物改善局部植入的环境。在多孔钽和疏松的纳米钽涂层结构中我们是否可以加入自身来源的富含干细胞的血液衍生物如富血小板纤维蛋白（PRF）、浓缩生长因子（CGF），或是重组人骨形态发生蛋白（rhBMP-2）、重组人源血管内皮生长因子（rhVEGF）等生长因子来获得局部更好更快的骨结合，这些都是有待我们进一步研究的课题。

随着越来越深入的研究钽及其衍生生物材料，我们有理由相信他的机械性能、生物相容性、抗菌性等方面的优势会得以更充分的开发。同时，随着钽在医疗行业的运用推广，其价格也注定会被市场所调控下降，从而更好的为更多需要的患者提供更好治疗。