人表皮生长因子受体2基因在妇科恶性肿瘤中的研究进展

李科翰 黄文斌 朱雪琼

人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）基因即酪氨酸激酶受体2（Erb-B2 receptor tyrosine kinase 2,ERBB2）基因，位于人17号染色体q12-21，编码相对分子质量为185 000的跨膜受体样蛋白。HER2蛋白可以促进血管生成，增加血管通透性，为肿瘤提供丰富营养，从而显著增强肿瘤的侵袭能力[1-2]。HER2基因异常活化往往导致肿瘤形成[3]。研究发现，乳腺癌组织中存在HER2基因异常扩增和（或）蛋白过表达，对此类患者应用HER2蛋白人源性单克隆抗体进行靶向治疗，可取得较好疗效[4-5]。在妇科实体肿瘤中，HER2基因突变、扩增及过表达与其他功能重要的基因突变共存，如在宫颈癌中与磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha,PIK3CA）、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS）突变共存，在卵巢癌中与黑色素瘤相关抗原A9（melanoma associated antigens 9,MAGE-A9）突变共存，在子宫内膜癌中与 乳腺癌1号基因（breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1）突变共存等[6-8]。HER2基因扩增和蛋白过表达在肿瘤的致瘤转化和发展中起关键作用[9]。本文就HER2基因在宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌和输卵管癌等妇科恶性肿瘤的发生、发展中的作用、对肿瘤生物学行为的影响及其在治疗疗效和预后评估等方面的研究进展作一综述，便于进一步探索妇科恶性肿瘤的早期诊断及后续靶向治疗，为妇科肿瘤的诊断和治疗提供新思路。

1 HER2基因与宫颈癌

1.1 HER2基因与宫颈癌发生、发展的关系研究显示，HER2基因异常表达与宫颈癌的发生、发展相关。孙新超等[10]对45例宫颈腺癌、45例宫颈鳞癌、35例正常宫颈组织进行了免疫组化检测，结果发现HER2基因下游产物p185蛋白在宫颈腺癌组织中的阳性率为24.4%，鳞癌组织中的阳性率为17.8%，正常组织中无表达。HER2基因的表达与宫颈癌组织学分期存在正相关。郎宾等[11]检测了60例不同病理分期宫颈癌手术切除标本，其中Ⅰ期18例、Ⅱ期29例、Ⅲ期13例，结果发现宫颈癌中HER2蛋白的阳性率为68.3%，而正常宫颈上皮组织中为20%；此外，随病理分期升级，HER2蛋白阳性率逐渐上升，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期分别为44.4%、75.7%、84.6%。张芳等[12]对宫颈微偏腺癌进行临床病理学分析，免疫组化检测发现5例宫颈微偏腺癌中，HER2免疫表型阴性2例，1（+）2例，2（+）1例，可见HER2基因在宫颈腺癌组织中也有相应的表达。Shi等[13]利用免疫组化法在57.4%（123/209）的腺癌样本中鉴定出HER2蛋白，其中1（+）62例，2（+）38例，3（+）23例。但也有研究认为，总体上，HER2蛋白表达和HER2基因扩增在宫颈上皮内瘤变和浸润性癌中并不常见。Lesnikova等[14]检查了814个甲醛固定石蜡包埋的宫颈组织，其中7.9%（64例）的样本检测到HER2蛋白中度或强免疫组化阳性，10.7%（87例）样本检测到HER2基因多体型，0.6%（5例）的样本低/临界扩增，0.5%（4例）的样本扩增。因此认为HER2基因在宫颈癌形成的发展和进展中没有主要作用。这提示不同人种间HER2基因对宫颈癌的影响可能存在差异。

1.2 HER2基因在宫颈癌中的潜在作用机制NF-κB与人类癌症的发生、进展和治疗抵抗有关。HER2为NF-κB通路的上游信号分子，其突变会导致NF-κB信号传导升高，刺激与细胞转移、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）依赖的血管生成和端粒酶介导的细胞永生有关的基因转录，例如细胞周期蛋白D1（cyclin D1,CCND1）和骨髓细胞瘤病毒癌基因（cellular-myelocytomatosis viral oncogene,cmyc）[15]。Wen等[16]从基因拷贝数入手，寻找异常调控基因，发现宫颈癌中HER2基因等5个驱动基因与免疫细胞浸润有较强的相关性，提示其参与的通路可能起到调节免疫细胞浸润的作用；此外，在HER2基因扩增的样本中还发现TGF-beta信号通路被高度激活，这提示HER2基因与TGF-beta信号之间可能存在串扰。1.3 HER2基因在宫颈癌治疗中的应用Zammataro等[17]将酪氨酸激酶抑制剂作用于HER2基因突变的宫颈癌CVX-3和CVX-4细胞系，结果发现HER2基因突变的肿瘤组中阿法替尼和来那替尼的半抑制浓度（0.418±0.065和0.175±0.008 μmol/L）明显低于非HER2基因突变的肿瘤对照组（1.589±0.071和0.420±0.018 μmol/L）；并在HER2基因突变的宫颈癌异种移植物中发现每日予25 mg/kg的阿法替尼或40 mg/kg的来那替尼，1个月后抑制肿瘤生长效果显著。Wen等[16]发现HER2蛋白在宫颈癌化疗有应答者中的表达量明显高于无应答者，表明HER2基因可以作为评价化疗反应敏感程度的辅助指标。

1.4 HER2基因与宫颈癌预后的关系Halle等[18]采用免疫组化法检测了401例宫颈癌组织标本中的p185蛋白，结果发现21%的宫颈癌组织HER2基因高水平表达；绘制Kaplan-Meier生存曲线发现，血管间隙浸润、组织学类型和肿瘤大小为宫颈癌独立预后指标。Xiang等[6]对浸润性宫颈癌进行了Sanger测序，结果在32例（3.15%）宫颈浸润癌患者中检测到体细胞HER2基因突变，并发现HER2基因突变型患者的预后比野生型要差。

2 HER2基因与卵巢癌

2.1 HER2基因在卵巢癌中的表达关于HER2基因在卵巢癌组织中异常表达的研究报道甚多。Mohammed等[19]采用免疫组化法和原位显色法检测了212例浆液性或黏液性卵巢肿瘤石蜡切片中HER2蛋白的表达情况，包括有正常卵巢或输卵管组织，交界性卵巢肿瘤，65例良性卵巢肿瘤，73例恶性肿瘤以及18例转移瘤。结果发现正常组织和良性肿瘤组织（30例）未见HER2基因表达，交界性卵巢肿瘤（26例）中HER2蛋白呈阳性染色，但未见HER2基因过表达；在1.8%的原发浆液性癌和15.0%原发黏液性癌中发现HER2基因过表达；HER2基因扩增见于4例标本，其中原发黏液性癌2例，转移性黏液性癌2例。Penyige等[20]从miRNA入手，找寻差异表达miRNA的靶基因。他们对18例卵巢癌国际妇产科协会（Federation International of Gynecology and Obstetrics,FIGO）Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ期各6例）患者以及6例健康女性的血浆样本进行循环miRNA表达分析，结果发现17个miRNA在实验组和健康组之间有显著表达差异，这17个miRNA的靶基因中包括了HER2基因。

2.2 HER2基因在卵巢癌中的潜在作用机制Zhu等[21]发现HER2基因通过MAPK/PI3K/HER2信号通路在卵巢癌中产生作用，也有学者发现HER2基因存在其他作用机制。刘芬芬等[22]发现卵巢癌细胞株SKOV3中HER2基因高表达。用慢病毒构建HER2基因敲低细胞模型（SKOV3-shHER2），Transwell实验和划痕实验检测发现，SKOV3-shHER2加入表皮生长因子（epidermal growth factor,EGF）和人重组WNT3a蛋白后，细胞迁徙能力增强，而加入β-连环蛋白转录抑制剂iCRT14后细胞迁移能力明显减弱。这提示卵巢癌细胞中HER2基因与Wnt/β-catenin信号通路存在关系，发挥共同促进卵巢癌细胞转移的作用。

2.3 HER2基因在卵巢癌治疗中的应用Wang等[23]通过四甲基偶氮唑蓝（MTT）实验和集落形成实验评价了EGF受体抑制剂拉帕替尼和纳拉替尼对HER2蛋白阳性卵巢癌细胞生长的影响，结果发现拉帕替尼和纳拉替尼处理均能显著抑制人卵巢癌细胞株IGROV的增殖。细胞划痕实验结果显示，对SKOV3细胞，对照组和拉帕替尼处理组在36 h后细胞划痕愈合率超过60%，但纳拉替尼处理组细胞划痕愈合率不到50%；对IGROV细胞，对照组60 h后细胞划痕愈合率接近60%，而相同时间点的拉帕替尼和纳拉替尼处理组分别为33%和15%。可见相比拉帕替尼，纳拉替尼在抑制卵巢癌细胞迁移方面更有效。曲妥珠单抗是一类HER2基因特异性单克隆抗体，主要靶向HER2蛋白受体胞外段的第4个结构域，为第1个获得临床批准的通过靶向HER2基因途径治疗HER2基因相关疾病的药物。刘雅坤等[24]发现曲妥珠单抗可抑制SKOV3细胞增殖，增加细胞凋亡率，并将细胞周期阻滞在G0/G1期，可见曲妥珠单抗对HER2基因阳性乳腺癌患者治疗有明显疗效。

3 HER2基因与子宫内膜癌

3.1 HER2基因在子宫内膜癌中的表达程倩[25]对52例子宫内膜癌组织进行了免疫组化染色，结果发现67.3%（35例）的子宫内膜癌组织HER2蛋白阳性；且HER2基因的表达与子宫内膜癌的临床分期、组织学分级、淋巴结转移情况及肌层浸润深度存在正相关。Kalogiannidis等[26]随访了77例Ⅰ型子宫内膜癌患者，其中14例（18.2%）检测到了HER2基因的表达；同时在FIGOⅡ-Ⅳ期和肿瘤直径＞2 cm的患者组织中，HER2基因的表达明显增加。多因素Cox回归模型分析发现，HER2蛋白表达量是Ⅰ型子宫内膜癌的独立预后因素。提示HER2基因在子宫内膜原发病灶和转移病灶中的表达也是不同的。

3.2 HER2基因在子宫内膜癌中的潜在作用机制Fader等[27]发现HER2基因在子宫浆液性癌中高度表达，48.0%的病例存在PIK3CA突变和/或PIK3CA扩增，而PIK3CA基因在HER2基因的下游通路同源性磷酸酶-张力蛋白（phosphatase and tensin homolog,PTEN）/蛋白激酶B（protein kinase B,Akt）的激活中发挥作用。3.3 HER2基因在子宫内膜癌治疗中的应用目前大多数学者认为，联合化疗可能是一种可行的治疗选择。Fader等[28]发现HER2基因过表达的晚期和复发性子宫浆液性癌患者在化疗中加入曲妥珠单抗，可显著提高无进展生存期。以接受卡铂+紫杉醇治疗的患者为对照组，以接受卡铂+紫杉醇+曲妥珠单抗治疗的患者为实验组，结果发现接受初级治疗的对照组和实验组，Ⅲ/Ⅳ期患者中位无进展生存期分别为9.3和

17.9 个月，复发性疾病患者的中位无进展生存期分别为6.0和9.2个月。由此可见，利用曲妥珠单抗联合化疗进行抗HER2基因靶向治疗，对晚期和复发性子宫浆液性癌患者疗效较好。

3.4 HER2基因与子宫内膜癌预后的关系Lapi ska-Szumczyk等[29]采用免疫组化法分析了雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）和HER2蛋白在原发性子宫内膜癌中的水平，对ER+/PR+/HER2+、ER+/PR+/HER2-、ER-/PR-/HER2+、ER-/PR-/HER2-等4种分子亚型分类患者的疾病分期、分级、组织学类型、肌层浸润、宫颈浸润和转移情况的比较发现，ER-/PR-/HER2+亚型预后最差，ER+/PR+/HER2-亚型预后最好，ER-/PR-/HER2+亚型表现出异常的侵袭性肿瘤特征。于江燕等[8]对79例经腹广泛或次广泛性全子宫切除术+盆腔淋巴结切除术的子宫内膜癌患者进行为期5年的随访，结果发现HER2蛋白阳性患者5年生存率为69.8%，阴性患者为92.3%，提示HER2蛋白阳性患者的5年生存率低于HER2蛋白阴性表达患者。

4 HER2基因与输卵管癌

4.1 HER2基因在输卵管癌中的表达Nafisi等[30]研究了14例浆液性输卵管上皮内癌（serous tubal intraepithelial carcinoma,STICs）的免疫表型，结果发现所有的STICs都呈HER2基因阴性。Nofech-Mozes等[31]对56例来源于卵巢、37例来源于子宫内膜、6例来源于输卵管、5例来源于原发性腹膜和3例来源于子宫颈的浆液性癌进行了分析，结果发现仅7例子宫浆液性癌（18.9%）HER2基因过表达，其余部位的浆液性癌HER2蛋白均为阴性。可见输卵管癌中HER2基因无明显表达。Nowee等[32]检测了27例浆液性输卵管癌（fallopian tube carcinoma,FTC）组织和10例正常输卵管组织中的HER2蛋白水平，并分析其与肿瘤分期、分级的关系，结果发现正常输卵管组织和所有Ⅰ期FTCs中（6例）均未检测到HER2蛋白，Ⅱ～Ⅳ期FTCs中有57.0%出现了HER2基因过表达，这提示HER2基因没有参与输卵管癌变的早期反应，而是参与其后期的进展。

4.2 HER2基因在输卵管癌治疗中的应用展望HER2基因的研究对探索输卵管癌的治疗具有一定意义。目前已有部分研究表明HER2基因靶向治疗在其他妇科肿瘤中具有一定效果[17，23，28]，但尚缺少在输卵管癌治疗中的相应研究。相信进一步的研究将促进HER2基因在治疗输卵管癌中的有效应用。

5 小结

综上所述，HER2基因与妇科恶性肿瘤的发生、发展及患者的不良预后相关。HER2基因在宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌中存在高表达，导致细胞内酪氨酸激酶残基磷酸化[33]，最终促进细胞增殖、分化、迁移和生存[34-35]。但在输卵管癌中是否高表达仍存在争议。因此，进一步探索HER2基因在妇科恶性肿瘤癌细胞发生、发展中的生物学机制，可为妇科肿瘤的及时诊治提供帮助。