代谢相关脂肪性肝病治疗的研究进展

张港玮 李琰华

代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease,MAFLD）是一种基于肝脏脂肪堆积同时又至少结合了超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍等3项之一的慢性、非传染性疾病。当前生活水平提升，饮食多样性增加，正常饮食平衡结构被打破，少动、久坐等不良生活习惯形成，引发了越来越多的代谢相关疾病。据统计，全球MAFLD的患病率达25%，肥胖人群患病率达60%～90%[1]，是一种未得到充分认识和诊断的疾病。为减少MAFLD对个人、家庭、社会的短期和长期负担，迫切需要对这一疾病开展更多、更全面的风险分层、诊断、管理及治疗。目前尚无被批准的用于治疗MAFLD或脂肪性肝炎的药物。MAFLD的治疗主要针对肝脏疾病及其相关的代谢综合征以及并发症进行，通过减少肝脏脂肪累积，缓解脂肪氧化对肝脏的炎症损害，阻止肝炎和肝纤维化的进程，本文就近期MAFLD治疗新进展、新方向作一综述。

1 MAFLD的传统治疗

MAFLD的传统治疗方法包括改变生活方式、药物治疗和减重手术等[2]。

1.1 改变生活方式主要包括饮食管理和适度运动。饮食管理如低热量饮食、生酮饮食、地中海饮食等，目的都是通过减轻体重、降低脂质沉积来改善MAFLD疾病的进展及预后。适当程度的锻炼能够有效减少体质量和腰围，减轻肝脂肪堆积，提高胰岛素敏感性。运动指南推荐普通成人1 d至少完成30 min中等强度有氧运动，每周不少于4次。

1.2 药物治疗研究证明治疗2型糖尿病的药物对MAFLD患者有益。如吡格列酮可改善肝脂肪变性、气球样变、小叶炎症和肝纤维化；胰高血糖素样肽1受体激动剂可以减轻体质量，改善肝组织病变；钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂可减少肝脂肪量，改善纤维化程度。他汀类药物对MAFLD患者肝组织无益，但能降低心血管疾病的发病率，可常规服用。维生素E可降低合并晚期纤维化MAFLD患者的死亡、移植及失代偿风险等。

1.3 减重手术对存在肥胖相关并发症的MAFLD患者可进行减重手术。研究显示减重手术能够长期稳定地减轻体重，增加胰岛素敏感性，促进内脏脂肪减少，从而改善MAFLD。

2 MAFLD的最新研究方向

2.1 药物治疗研究进展

2.1.1 新型抗纤维化药物慢性肝损伤导致的肝纤维化是影响MAFLD预后和总体死亡率的关键因素之一。目前新型抗纤维化药物主要针对以下几点。（1）细胞凋亡：肝细胞凋亡是纤维化的诱因，抑制细胞凋亡是抗纤维化治疗的有效靶点。抑制凋亡信号调节激酶1可缓解糖尿病肥胖小鼠的肝脏脂肪变性，减轻纤维化，改善胆固醇、胆汁酸和脂质代谢[3]。研究显示，细胞凋亡和炎性细胞因子的产生受半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的调节，在代谢相关脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis,MASH）小鼠模型中，泛半胱氨酸蛋白酶抑制剂可有效抑制肝细胞凋亡，阻断肝损伤和纤维化[4]。（2）肝脏代谢：影响肝脏代谢相关靶点可缓解脂肪变性及肝纤维化。如法尼醇X受体属于转录因子的核受体家族，在肝细胞和肠道表达的法尼醇X受体，通过结合胆汁酸来潜在保护肝细胞，且在脂质合成、极低密度脂蛋白和甘油三酯的代谢中起重要作用，还能延缓肝纤维化进程[5]。过氧化物酶体增殖物激活受体在MAFLD的治疗中有很大潜力，已被证实可增加胰岛素的敏感性，改善血脂、肝酶水平，减少肝脏脂肪堆积，逆转肝纤维化[6]。乙酰辅酶A羧化酶在脂肪酸代谢中起至关重要的作用，乙酰辅酶A羧化酶1和乙酰辅酶A羧化酶2可通过同时抑制脂肪酸合成和刺激脂肪酸氧化来靶向影响脂质代谢[7]。（3）肠-肝轴：肝纤维化和肝硬化患者肠-肝轴内的肠道菌群、激素等变化，可作为潜在治疗目标。一项Meta分析显示：益生菌/合生菌可有效改善MAFLD患者肝酶水平、肝脏脂肪变性及肝纤维化程度[8]。成纤维细胞生长因子19是一种肠源性激素，可调节葡萄糖稳态和胆汁酸合成，实验证明其显著降低了肝脏脂肪含量，进而缓解肝纤维化[9]。（4）纤维化形成机制：细胞外胶原积累的关键酶如赖氨酰氧化酶样同系物2能显著促进胶原蛋白的稳定，催化胶原蛋白的交叉连接，具有促纤维化的作用。使用单克隆抗体抑制赖氨酰氧化酶样同系物2具有良好的临床前景[10]。整合素是细胞外基质与细胞相互作用的受体，也是单纯促纤维化细胞因子-转化生长因子β1的激动剂，抑制整合素在治疗肝纤维化中可能有较好疗效[11]。（5）炎症：肝纤维化中，半乳糖凝集素3在巨噬细胞上的表达是重要的炎症和纤维化形成途径之一，动物模型测试发现半乳糖凝集素蛋白抑制剂GR-MD-02对这一途径具有抑制作用，可有效减少肝纤维化[12]。趋化因子受体CCR浸润炎性单核细胞也是促纤维化途径之一。有研究显示，抑制趋化因子受体CCR2/CCR5可缓解肝脏炎症和纤维化[13]。血管黏附蛋白-1是一种膜结合的胺氧化酶，抑制血管黏附蛋白-1可减少炎症细胞在肝脏的聚集，进而改善肝纤维化[14]。

2.1.2 维生素D维生素D是一种多效性类固醇激素，不仅维持调节钙稳态和骨矿化，还参与免疫炎症和代谢过程。维生素D缺乏还与胰岛素抵抗相关疾病，如MAFLD的发生或进展有关[15]。补充维生素D治疗可减轻肝脏炎症和氧化应激，改善肝脏胰岛素抵抗和脂肪变性，起到抗纤维化作用[16]。维生素D还参与肠-肝轴的调节。胃肠道是人类维生素D受体的主要表达部位，维生素D受体通过免疫调节、保护屏障功能和调节肠道微生物等介导维生素D维持肠道内稳态[17]。目前还未有临床研究证实补充维生素D对MAFLD患者肝损伤有益，但有证据显示，长期低剂量维生素D治疗（每天摄入＜87.5 μg）对年轻（＜45岁）MAFLD患者的葡萄糖-胰岛素代谢、甘油三酯、转氨酶都有益[18]。补充维生素D因而被认为是一种经济有效的疾病预防策略。

2.1.3 水飞蓟素水飞蓟素是水飞蓟的活性化合物，可抑制活性氧的产生，防止自由基形成，清除自由基，促进肠道离子螯合，促进保护性分子的合成和抗氧化酶的激活，还可通过下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ、乙酰辅酶A和脂肪酸合酶来减少新的脂肪生成，从而改善脂质稳态[19]。水飞蓟素通过抑制纤维生成途径（如细胞骨架形成、纤维原胶原和电子传递链），抑制肝星状细胞向肌成纤维细胞的转化；阻止炎症小体和NF-κB信号通路的激活发挥抗炎作用，恢复胰岛素受体底物1通路/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B，减轻MAFLD诱导的胰岛素抵抗和脂肪变性，并激活法尼醇X受体，减轻肝脏炎症[20]。

2.2 治疗方向研究进展

2.2.1 线粒体MAFLD疾病进程中，机体对线粒体呼吸链活性底物的输送逐渐增加，氧化还原平衡被破坏，ATP合成降低，从而导致脂质堆积[21]。探寻对抗线粒体功能障碍引起的肝细胞损伤药物能为治疗MAFLD提供一条新的有效途径。吡咯喹啉醌是一种芳香族三环邻醌，是动物必须的营养物质，作为氧化还原辅助因子影响动物生长繁殖和免疫系统功能。实验证明：吡咯喹啉醌可作为抗氧化剂和线粒体营养物质来逆转MAFLD进程；其机制为促进线粒体生物合成，提高抗氧化活性和抗凋亡能力，改善脂质代谢，提高肝细胞对脂肪降解和氧化损伤的耐受性[22]。线粒体中，并非所有电化学梯度中的可用能量都能与ATP产生耦合，从基质中泵出的质子能够独立于ATP合酶返回线粒体基质[23]，这种能量耗散循环被称为“线粒体解偶联”。肝脏靶向线粒体解偶联剂可提高肝脂质利用率并减少肝脂肪变性及随后的代谢并发症[24]，目前已发现多种天然或合成化合物，如脂肪酸、辣椒素、甲状腺激素、2，4-二硝基苯酚等，也可作为线粒体中氧化磷酸化的解偶联剂。

2.2.2 肠道菌群肠道菌群在调控肠道发育、调节宿主营养代谢、防止病原菌定植、维持肠道屏障和免疫功能等方面均有重要作用[25]。研究发现：MAFLD患者肠道微生物生态多样性变差，细菌丰度降低；而细菌丰度越低，总肥胖率越高，胰岛素抵抗和血脂异常越严重，炎症表现也越严重[26]，可见MAFLD可影响肠道菌群的组成。野生稻米富含营养物质，有降低胆固醇、抗炎及抗氧化的能力，被认为是一种功能性食品，可能通过调节肠道菌群来逆转高脂饮食导致的MAFLD。动物实验发现：野生稻米通过减轻体重来缓解高脂饮食诱导的MAFLD，进而增强葡萄糖-胰岛素稳态，减轻全身低度炎症反应；同时野生稻米通过调节肠道菌群降低肥胖、胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性和低度炎症反应产生的不良影响，改善MAFLD预后[27]。一项特殊菌群与脂肪肝的相关性研究发现：阿克曼西亚属的丰度与超重、肥胖、2型糖尿病存在负相关，阿克曼西亚菌产生的丁酸盐、醋酸等物质可维护肠道屏障，促进胰岛素分泌、肌肉和肝脏的脂质氧化，减少肝脏炎症[28]。韦氏菌科和反刍球菌科与非酒精性脂肪肝患者的肝纤维化有关[29]。韦氏菌科菌的数量随着纤维化程度的加重而逐渐丰富，而反刍球菌科菌的丰富度则随着纤维化的加重而显著减少。健康人群与MAFLD患者之间肠道菌群的差异，可为未来MAFLD的治疗干预提供潜在的靶点。

2.2.3 自噬自噬是真核细胞内的一种溶酶体依赖的降解受损细胞器、错误折叠蛋白或病原体等的过程，在基础或应激状态下维持细胞内环境稳定。肝细胞自噬对维持肝细胞稳态具有重要意义。在MAFLD中，细胞自噬通过多种途径调节脂质代谢、改善胰岛素抵抗、减少氧化应激、改善肝细胞损伤等[30]。有研究发现：4周的咖啡因治疗不仅增强了自噬途径，而且显著减少了肝性骨病的发生[31]，白藜芦醇、薯蓣皂苷、辣椒素等草药提取物也有类似的效果。长期运动也可增加自噬通量，从而防止高脂饮食引起的肝脂堆积。禁食、间歇禁食、卡路里限制和药物都可以诱导包括肝脏在内的各种组织自噬[32]。这些措施都可通过刺激自噬减少MAFLD的发生。

2.2.4 精准医学精准医学指根据患者的遗传背景、临床特征和环境因素，为特定的患者群体确定最有效的治疗方法。性别是药物剂量、反应和不良反应的主要决定因素之一，MAFLD也有明确的性别特征。研究发现，女性比男性更容易患轻度脂肪变性，纤维化风险也高于男性。接受生活方式干预后，男性比女性减重更多，并表现出更多的益处[33]。生育状况也是MAFLD发展的一个重要决定因素[34]。MAFLD的发生和相关并发症的风险与遗传因素相关，全基因组关联研究发现：遗传变异与MAFLD的发展和严重程度之间存在关联，以patatin样磷脂酶域3基因（rs738409）为例，等位基因携带这种变体的个体，其发生MAFLD的风险约为正常人的2倍，发生NASH和肝细胞癌的风险为正常人的3倍[35]，建议对这些变异基因携带者进行更严格的肝病随访。多基因风险评分可用来识别有可能发展为更严重疾病和并发症（如肝细胞癌）的患者[36]，并实施具体措施。饮食-肠道菌群相互作用在代谢异常方面存在相关性[37]，这可能是MAFLD患者个体差异的潜在原因。利用肠道菌群作为MAFLD/MASH以及MASH相关肝癌潜在诊断工具的研究正在取得进展，可用于开发更具针对性的管理方法，如通过使用相应益生菌进行菌群移植或噬菌体治疗来控制肠道菌群[38]。与内分泌相关（如甲状腺功能减退、多囊卵巢综合征、生长激素缺乏）的MAFLD和MASH[39]，则可通过激素替代治疗逆转疾病，应常规筛查。饮食和锻炼是MAFLD管理的基石，精准营养科学通过开出全面和动态的营养建议处方，对MAFLD患者实行个性化的饮食处方和运动疗法，可能会带来更好的结果。不同疾病亚型通常具有不同的自然病史和预后，治疗反应也不尽不同，因此适当权衡不同因素在MAFLD发病机制和临床表现中的不同贡献有助于疾病治疗。此外，人工智能工具对大数据的集成和分析以及结合信息算法的开发，也能更好地对患者分层并制定个性化治疗方案[40]。

2.2.5 纳米技术纳米技术是治疗MAFLD的新兴方法，通过改善传统药物/中草药的安全性和理化性质，提高物理、化学和生理稳定性，更好地实现肝脏靶向性。包括脂质体、聚合物纳米颗粒和聚合物胶束在内的纳米制剂是目前肝脏药物运输中的主要纳米载体，可选择性靶向肝细胞，负载材料的安全性、稳定性和溶解性等物理化学性能大大增强[41]。如脂质纳米颗粒可以促进淋巴运输，绕过肝脏，避免肝脏首过效应；水飞蓟宾纳米悬浮液和胶束可改善水飞蓟宾低口服吸收和生物利用度，姜黄素聚合氧化石墨烯纳米载体可改善其缓释行为和生物利用度，并具有细胞相容性。

2.2.6 巨噬细胞靶点肝脏是实质性器官中巨噬细胞占比最大的器官。有研究显示，巨噬细胞在MAFLD的所有阶段都起着中心作用，并与肝外疾病如2型糖尿病、动脉粥样硬化等密切相关[42]。巨噬细胞对各种环境信号的可塑性，以及它们可以在疾病发生和发展过程中协调不同细胞之间的串扰等优势使其成为药物开发的理想靶点，并作为疾病严重程度的生物标志物[43]。可以预见代谢和表观遗传调控以及基于基因的治疗可能是调节巨噬细胞反应的靶点。

2.2.7 电磁场暴露静磁场联合电磁场可以通过调节氧化还原稳态来提高胰岛素敏感性，改善脂质堆积，推测电磁场可用于改善MAFLD疾病进展[44]，为MAFLD防治提供了一种可能的新途径。

3 小结

MAFLD全球患病率不断上升，MAFLD及相关疾病患者的经济负担和生活负担也随之增加。MAFLD是一种慢性代谢性疾病，需要终身管理，全科医生作为健康的“守门人”，通过筛查、管理、早期干预这一疾病，提高人们的认知、防范意识及自我管理能力，并适当转诊给上级专科医院进行进一步的治疗。MAFLD发病机制复杂，改善生活方式是治疗的基石。MAFLD治疗进展多针对疾病进程中信号通路的靶向治疗，其中脂质代谢平衡和逆转纤维化至关重要，细胞、基因层面的精准治疗也取得了一定的成果。研究上述药物及方向有助于加深对MAFLD发病机制的了解，为MAFLD疾病治疗提供新的思路。一般而言，临床上针对多种机制的治疗可能比单一机制更有效，针对MAFLD不同发病机制的联合精准靶向治疗或许是未来研究的热点。