吉西他滨和表柔比星在浅表性膀胱癌经尿道电切术后热灌注治疗中的应用效果

桂琦，黄雪强，张奎，刘太阳，文秀华

驻马店市中心医院泌尿外科，河南 驻马店 463000

膀胱癌是指发生于膀胱黏膜的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤[1]。全球每年新发膀胱癌病例约90万例，每年因膀胱癌致死的患者约25万例，在中国，膀胱癌的发病率和病死率均呈明显升高趋势[2]。约70%的早期膀胱癌表现为浅表性病变，其生物学行为复杂多变，易复发、多发、浸润和转移，复发率高达65%～85%，因此需要早期诊断和长期随访[3]。临床上常选择经尿道膀胱肿瘤电切 术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）治疗浅表性膀胱癌，该手术视野清晰、操作灵活方便，不用切除膀胱，而且能够在一定程度上降低肿瘤细胞的转移风险，提高患者的生活质量[4-5]。相关研究显示，对浅表性膀胱癌行TURBT治疗不能完全杀死肿瘤细胞，术后1年大约一半患者会病情复发，复发后的肿瘤细胞不仅恶性程度显著提升，其转移能力也明显提高[6]。为了解决这个问题，广大医务工作者经过多次研究和实践发现，热灌注化疗具有热疗和化疗的双重疗效，能够有效降低浅表性膀胱癌TURBT治疗后的复发风险[7]。吉西他滨和表柔比星均是膀胱癌术后灌注化疗的重要药物，均具有一定的疗效，但目前的研究多集中于探讨单种药物的疗效，关于两者对比的报道较少。本研究探讨吉西他滨和表柔比星在浅表性膀胱癌经尿道电切术后热灌注治疗中的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年1月至2020年6月于驻马店市中心医院接受TURBT治疗的浅表性膀胱癌患者的病历资料。纳入标准：①经病理学检查确诊为浅表性膀胱癌[8]；②年龄为20～70岁；③身体状态良好，接受TURBT及术后化疗；④肿瘤未转移。排除标准：①合并糖尿病、高血压等严重基础内科疾病；②合并严重肝肾功能异常；③合并免疫功能障碍；④合并其他类型恶性肿瘤；⑤临床资料不全或随访中断。依据纳入和排除标准，本研究共纳入90例患者。根据术后治疗方法的不同将患者分为对照组（n=44）和观察组（n=46），对照组患者术后给予吉西他滨膀胱热灌注治疗，观察组患者术后给予表柔比星和吉西他滨序贯膀胱热灌注治疗。两组患者的性别、年龄、肿瘤类型及肿瘤直径比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

两组患者给予相同条件的TURBT治疗，并于术后1周内选择相应的化疗药物进行膀胱热灌注化疗。

对照组患者术后6 h内膀胱热灌注吉西他滨，具体方法：将1000 mg吉西他滨加入500 ml 0.9%氯化钠注射液中，患者取平卧位，常规消毒会阴后留置20 F三腔超滑抗菌导尿管，排尽膀胱尿液，然后将尿管与BR-TRG-Ⅱ型体腔热灌注机相连（将尿管的侧孔与热灌注机进水端相连、中孔与出水端相连），将配置好的化疗药物注入循环灌注袋中预加热，设置输出温度45℃（上下温差不超过1℃），缓慢增加循环灌注流速，采用150～200 ml/min流量模式且在患者产生尿意时维持循环灌注，治疗时间为45 min。以上述方法膀胱热灌注每周1次，共8次，之后每个月1次，持续1年。

观察组患者术后6 h内行表柔比星和吉西他滨序贯膀胱热灌注治疗。具体方法：将50 mg表柔比星加入500 ml 5%葡萄糖注射液中。患者取平卧位，常规消毒会阴后留置20 F三腔超滑抗菌导尿管，排尽膀胱尿液，然后将尿管与BR-TRG-Ⅱ型体腔热灌注机相连，与对照组患者同样的设置参数进行膀胱热灌注1次，第2次改为吉西他滨膀胱热灌注，灌注方法与对照组相同，之后以表柔比星和吉西他滨序贯膀胱热灌注治疗，每周1次，共8次，之后每个月1次，持续1年。

1.3 观察指标

①炎症因子：采用酶联免疫吸附试验检测术前和术后1年两组患者的可溶性细胞间黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、可溶性血管细胞黏附分子-1（soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1）和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。②肿瘤标志物：采用酶联免疫吸附试验检测术前和术后1年两组患者的血清重组人Dickkopf蛋白1（recombinant human Dickkopf-related protein 1，DKK1）、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。③不良反应：随访期间，密切观察两组患者的不良反应发生情况，主要包括尿痛、血尿、尿频尿急、排尿困难。④复发情况：比较术后3个月、6个月、1年两组患者的复发情况。⑤生活质量：采用美国密歇根大学设计的膀胱癌特异性量表（bladder cancer specific inventory，BCI）[9]评价术前和术后 1 年两组患者的生活质量，该量表包含泌尿、肠道、性3个领域，每个领域均含功能、烦恼2个子领域，评分越高表明患者的生活质量越高。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 炎症因子水平的比较

术前，两组患者的 sICAM-1、sVCAM-1、CRP水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。术后1年，两组患者的sICAM-1、sVCAM-1、CRP水平均低于本组术前，且观察组患者的sICAM-1、sVCAM-1、CRP水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 手术前后两组患者炎症因子水平的比较

2.2 肿瘤标志物水平的比较

术前，两组患者的 DKK1、CYFRA21-1、VEGF水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。术后1年，两组患者的DKK1、CYFRA21-1、VEGF水平均低于本组术前，且观察组患者的DKK1、CYFRA21-1、VEGF水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表3）

表3 手术前后两组患者肿瘤标志物水平的比较

2.3 不良反应发生情况的比较

观察组患者的不良反应总发生率为26.09%（12/46），与对照组患者的22.73%（10/44），差异无统计学意义（χ2=0.137，P=0.711）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况

2.4 术后复发情况的比较

术后3个月、6个月，两组患者的复发率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；术后1年，观察组患者的复发率低于对照组，差异有统计学意义（P﹤0.05）。（表5）

表5 术后不同时间点两组患者复发情况的比较[n（%）]

2.5 生活质量的比较

术前，两组患者BCI量表各领域评分比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；术后1年，两组患者BCI量表各领域评分均高于本组术前，且观察组患者BCI量表各领域评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表6）

表6 手术前后两组患者BCI量表评分的比较

3 讨论

膀胱作为储尿器官对人体的生理功能有着不可替代的作用，一旦发生病变，将严重影响患者的生活质量。随着经济的发展、环境的恶化、人们饮食作息规律的改变，膀胱癌的发病率逐年升高，严重威胁患者的生命健康，增加了患者家庭的经济负担[10-11]。浅表性膀胱癌多为中心病变，病灶组织复杂，术后易复发、种植转移，少数患者可发展为浸润性癌，因此单纯手术治疗难以达到预期的治疗效果[12]。为了进一步杀灭膀胱内壁残存的肿瘤细胞，临床通常于术后采取化学药物辅助治疗，且化疗作为辅助治疗手段能够对中晚期肿瘤以及有扩散转移倾向的肿瘤进行有效治疗，获得了广大患者的认可[13]。

临床对于浅表性膀胱癌电切术后患者常用的化疗方式是膀胱热灌注，通过药物灌注使膀胱上皮细胞与化疗药物充分接触，在热效应的基础上，局部血液循环加快，上皮细胞对药物的吸收增强，可直接达到杀灭肿瘤细胞的目的，同时45℃的热效应对肿瘤细胞也有一定的杀灭作用，这就形成了“1+1﹥2”的效果。研究显示，热效应可直接杀死肿瘤细胞或诱导其凋亡，增加血液循环，改善供氧从而增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，还可修复DNA损伤，增加化疗药物浓度，从而提高治疗效果[14]。吉西他滨是一种新型化疗药物，属于嘧啶类抗代谢药物，其抗肿瘤机制如下[15]：吉西他滨进入肿瘤细胞后，可发生转化并与肿瘤细胞内的DNA结合，阻止其复制从而抑制肿瘤细胞增殖；吉西他滨还可以抑制肿瘤细胞RNA的合成，从另一角度发挥杀灭肿瘤细胞的作用。表柔比星作为一种化疗药物，可直接嵌入肿瘤细胞DNA碱基对之间，干扰其转录过程，从而抑制肿瘤细胞增殖[16]。与其他抗肿瘤药物相比，表柔比星的不良反应更小，且能够更大程度上降低患者术后复发风险，在临床中广泛使用[17]。

研究表明，sICAM-1、sVCAM-1是肿瘤细胞膜表面抗原，在肿瘤免疫中发挥着至关重要的作用，且随着肿瘤细胞的增殖，sICAM-1、sV-CAM-1水平明显升高[18]。CRP是一种炎症反应蛋白，是反映机体炎症反应的重要指标。本研究结果显示，术后1年，观察组患者的血清sICAM-1、sV-CAM-1、CRP水平均明显低于对照组（P﹤0.01），提示术后表柔比星和吉西他滨序贯灌注治疗能够有效降低膀胱癌患者的炎症水平。DKK1、CYFRA21-1是与膀胱癌恶性程度密切相关的肿瘤标志物，随着膀胱癌恶性程度的升高，DKK1、CYFRA21-1水平也会显著上升。研究发现，膀胱癌患者的恶性程度越高，对周围组织的浸润程度越深，血清VEGF水平就越高[19]。本研究结果显示，术后1年，观察组患者的血清DKK1、CYFRA21-1、VEGF水平均明显低于对照组（P﹤0.01），提示术后表柔比星和吉西他滨序贯灌注治疗能够有效抑制肿瘤进展，降低肿瘤活力。本研究结果还显示，两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P﹥0.05），提示两种化疗方式的不良反应发生情况相似。术后1年，观察组患者的复发率低于对照组（P﹤0.05），提示表柔比星和吉西他滨序贯灌注对降低术后肿瘤复发率具有一定的作用，这是因为表柔比星亲脂性好，膀胱黏膜可以更好地吸收，因此可以更大限度地发挥药物的疗效。术后1年，两组患者BCI量表各领域评分均高于本组术前，且观察组患者BCI量表各领域评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。说明表柔比星和吉西他滨序贯灌注治疗可提高膀胱癌患者术后生活质量，可能与其降低患者术后复发率有一定的关系。

综上所述，TURBT术后表柔比星和吉西他滨序贯膀胱热灌注治疗浅表性膀胱癌可高效杀灭肿瘤细胞，降低患者的炎症水平和术后复发率，提高生活质量。