羟考酮联合普瑞巴林治疗晚期骨癌痛患者的疗效及对生存期的影响△

钱和亚，陈亚楠，严艳

张家港市第一人民医院（苏州大学附属张家港医院）1肿瘤科，2药剂科，江苏 张家港 215600

骨癌痛是恶性肿瘤患者在肿瘤细胞发生骨转移后出现的一种疼痛，该疼痛以短暂性和爆发性特征为主，对患者的日常生活产生严重的影响[1]。骨癌痛的发生发展机制复杂，涉及多种分子之间的相互作用，常常合并神经病理性疼痛和炎性疼痛[2]。如果骨癌痛得不到缓解，可能引起或加重患者的焦虑、抑郁、乏力、失眠、食欲减退等症状，严重影响患者的生活质量。镇痛是骨癌痛患者最常用的治疗方案。羟考酮是一种较强的阿片类镇痛药，可以针对中枢神经系统μ受体和平滑肌κ受体发挥药效[3]。普瑞巴林作为第二代抗惊厥药物，是新型神经递质γ-氨基丁酸类似物，主要作用于外周神经系统，目前已成为一线治疗神经病理性疼痛的药物[4]。有研究证明，普瑞巴林在同类型药物中对癌痛的缓解效果最为明显[5]。目前关于羟考酮联合普瑞巴林对骨癌痛患者生存期影响的相关研究报道较少。因此本研究回顾性分析了50例骨癌痛患者的病历资料，分析羟考酮联合普瑞巴林对骨癌痛患者疼痛缓解程度、生活质量及生存期的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月至2021年1月苏州大学附属张家港医院肿瘤科收治的晚期骨癌痛患者的病历资料。纳入标准：①影像学诊断为实体瘤骨转移；②数字分级评分法（numerical rating scale，NRS）≥4分；③采用羟考酮和/或普瑞巴林作为目前姑息止痛方法；④意识清醒，能配合疼痛评价并能口服药物；⑤年龄18岁以上，生存期﹥3个月；⑥无阿片类药物滥用史。排除标准：①正在使用其他镇痛药和辅助药；②合并心、脑、肝、肾等重要脏器严重功能障碍；③药物过敏、高热等原因不能耐受此次药物治疗。根据纳入、排除标准，共纳入50例骨癌痛患者，其中，男30例，女20例；中位年龄65.6岁；临床分期均为Ⅳ期。根据治疗方案不同，将50例骨癌痛患者分为羟考酮组（OXY组）27例和羟考酮联合普瑞巴林组（OXY+PRE组）23例。两组患者性别、年龄、给药前NRS评分、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的临床特征[n（%）]

1.2 治疗方法

OXY组仅使用羟考酮进行镇痛，羟考酮每12 h口服10 mg（整片吞服）。OXY+PRE组在使用羟考酮的基础上，联用普瑞巴林胶囊，每日早晚各口服75 mg。

1.3 疗效观察

使用NRS评分对患者的疼痛程度进行评估，由患者本人亲自评价。疼痛严重程度分为0～10分，其中0分为患者完全无疼痛；1～3分为患者感到轻度的疼痛，但能够进行正常的生活，不会干扰睡眠；4～6分为患者感到中度疼痛，疼痛较为明显，且无法忍受，已经影响到正常的生活和睡眠；7～10分为患者感到重度疼痛，是一种强烈的持续的严重疼痛，且有强迫体位，严重干扰睡眠。疼痛缓解程度：①无效（non-response，NR），与治疗前比较无变化；②轻度缓解（mild response，MR），疼痛较给药前减轻，但仍有明显疼痛感，睡眠受干扰；③部分缓解（partial response，PR），疼痛较给药前明显减轻，睡眠基本不受干扰，能正常生活；④完全缓解（complete response，CR），患者完全无痛。疼痛缓解有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.4 生活质量评价

分别在治疗前后采用生活质量（quality of life，QOL）评分法进行生活质量评价[6]。QOL评分满分60分，51～60分为良好，41～50分为较好，31～40分为一般，21～30分为差，≤20分为极差；分数越高表明生活质量越好。

1.5 随访

每周对骨癌痛患者进行电话随访，详细记录患者疼痛部位、疼痛性质变化、剂量转换、不良反应、睡眠等情况及患者的生存情况等。随访截至2021年6月30日。

1.6 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行数据分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；采用Kaplan-Meier法进行生存分析。以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疼痛缓解情况的比较

治疗1周后，OXY+PRE组患者疼痛缓解有效率为78.3%（18/23），高于OXY组的44.4%（12/27），差异有统计学意义（χ2=5.918，P﹤0.05）。（表2）

表2 两组患者的疼痛缓解情况

2.2 生活质量的比较

治疗前，两组患者QOL评分比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，两组患者QOL评分均较治疗前明显升高，且OXY+PRE组患者QOL评分明显高于OXY组患者，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表 3）

表3 治疗前后两组患者QOL评分的比较（±s）

表3 治疗前后两组患者QOL评分的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P<0.01；b与OXY组治疗后比较，P<0.01

组别O X Y组（n=2 7）O X Y+P R E组（n=2 3）4 3.9 3±0.2 9 4 3.0 4±0.4 3 5 0.8 9±0.3 5 a 5 4.5 7±0.3 1 a b治疗前治疗后

2.3 生存情况的比较

截至末次随访日期2021年6月30日，随访时间6～54个月。50例患者中有2例失访（两组各1例），44例患者死亡，4例患者生存（OXY组1例，OXY+PRE组3例）。该4例生存的骨癌痛患者治疗后截至随访结束时的生存期均未满24个月。OXY组和OXY+PRE组患者中位生存时间分别为5.5个月和6.0个月，两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.646，P=0.422）。OXY组和OXY+PRE组患者6个月生存率分别为48.1%和56.5%，差异无统计学意义（χ2=0.349，P=0.555）；12个月生存率分别为11.1%和17.4%，差异无统计学意义（χ2=0.407，P=0.524）；18个月生存率分别为7.4%和8.7%，差异无统计学意义（χ2=0.028，P=0.867）。（图1）

图1 OXY组（n=27）和OXY+PRE组（n=23）骨癌痛患者的生存曲线

3 讨论

羟考酮作为常用于骨癌痛的阿片类止痛药，使用不当易引起神经元痛觉过敏从而进一步导致难治性癌痛[7-8]。普瑞巴林能够控制患者的兴奋性神经递质的释放量，从而降低患者的疼痛感，其药物结构与加巴喷丁类似，但其与电压门控钙离子通道的结合更加紧密，因此药物起效更快，血药浓度更平稳，不良反应更少[9-11]。目前，羟考酮联合普瑞巴林成为一种新型的治疗方式应用于临床疼痛的治疗。本研究回顾性分析了近年来收治的50例晚期骨癌痛患者的病历资料，发现羟考酮联合普瑞巴林对骨癌痛止痛疗效更好。这与章必成等[12]先前对神经疼痛的研究有基本相似的结论。同时本研究也发现，虽然药物治疗后均能有效改善骨癌痛患者的生活质量，但是两药联合治疗患者的QOL评分明显高于单独使用羟考酮。综上得出结论：OXY+PRE组除能够降低患者的疼痛感外，对于患者的生活质量也产生了非常积极的影响。因此在骨癌痛的临床治疗中，更推荐口服羟考酮联合普瑞巴林作为骨癌痛患者的首选一线镇痛药物。

此外，本研究还重点关注了羟考酮及普瑞巴林对骨癌痛患者生存期的影响。既然先前的结果已验证了OXY+PRE组患者止痛疗效更优且能在改善患者生活质量中有更好的表现，那么OXY+PRE组是否也能间接延长晚期骨癌痛患者的生存期？通过回顾性分析该50例患者的每周电话随访记录，完成了以上患者生存时间的统计分析。结果显示，OXY+PRE组和OXY组骨癌痛患者的中位生存期及6、12、18个月生存率均相仿。止痛疗效及生活质量更优的联合治疗组患者生存期并未延长，这与预期的结果不同。50例骨癌痛患者经过持续性的电话随访目前仅剩4例生存，这4例患者截至随访结束时的生存期均未满24个月。有研究表明，羟考酮、普瑞巴林长期使用有可能会增加药物相关的医源性危害[13]。这也可能是造成随访骨癌痛患者死亡数较多的原因之一，但羟考酮、普瑞巴林引起的药物相关死亡的原因还需后续进一步研究。由于本研究中总病例数较少且患者生存时间较短，因此目前暂时无法进行更长时间的随访。作为Ⅳ期骨癌痛患者，目前仅生存的这4例骨癌痛患者相对生存期较长可能也与他们在有效控制疼痛后，接受了对他们个体更敏感有效的免疫治疗、靶向治疗或化疗等相关的抗肿瘤治疗有关。

综上所述，对晚期骨癌痛患者采用羟考酮联合普瑞巴林治疗能够在控制骨癌痛的同时，更好地改善患者生活质量，其临床疗效优于单一药物治疗效果，从而起到较好的综合性治疗效果。但是羟考酮联合普瑞巴林对晚期骨癌痛患者的生存期并无显著改善。由于本研究为回顾性分析，样本量较小，部分患者疼痛控制后可能接受了如靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，故结果可能存在了一定的偏倚。此外本研究未对骨癌痛的病因、性质、伴随的其他抗肿瘤治疗等进行进一步临床观察，有待后续进一步的研究。