母乳中VA与婴幼儿健康研究进展

贾宏信，苏米亚，陈文亮，刘海安

（乳业生物技术国家重点实验室，上海乳业生物工程技术研究中心，光明乳业股份有限公司乳业研究院，上海 200436）

母乳能为婴儿提供早期生长发育所需的所有营养物质，这其中包括大量的微量营养素，如维生素、矿物质等[1]。母乳中的VA除包括类视黄醇之外，还包括大量的类胡萝卜素，如β-胡萝卜素、β-隐黄质、α-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素和玉米黄质等[2-5]。研究显示，母乳中的类胡萝卜素和视黄醇对于婴儿视觉健康、免疫健康及生长发育等具有重要作用[6-8]。婴幼儿生命早期摄入足够的VA可有效提高其免疫功能[9-11]、抗感染能力及降低死亡率[12-13]。本文就母乳类胡萝卜素和类视黄醇含量、变化及其健康功能进行综述，以期为婴幼儿配方乳粉配方设计提供参考。

1 母乳中VA

1.1 母乳VA含量及其生物活性

VA是一类具有视黄醇生物活性的物质，主要包括视黄醇及其代谢产物、VA原类胡萝卜素[6,14]。而母乳中含量最高的VA为视黄醇，另外还含有一定量的β-胡萝卜素、β-隐黄质、α-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素等类胡萝卜素[2-5]。在母乳中，视黄醇及类胡萝卜素的含量会随着泌乳期的延长而降低，具体表现为初乳＞过渡乳＞成熟乳[3,5]（表1，图1）。因受限于研究者检测技术、母乳研究取样时间、研究关注点等因素限制，已有数据显示母乳初乳、过渡乳和成熟乳中各VA的具体含量尚不完善。但通过汇总文献数据可知，母乳中各类VA在不同泌乳期（初乳、过渡乳、成熟乳）的具体含量（平均值范围）为：视黄醇478～1 920、440～1 270、178～825 μg/L；β-胡萝卜素67～658、24～428、8.6～258 μg/L；叶黄素+玉米黄质44～349、30～133、3～250 μg/L；β-隐黄质34～714、16～28、4～44 μg/L；番茄红素74～960、13～28、3～66 μg/L（表1）。研究显示，随着泌乳期的延长，极性较弱的类胡萝卜素（番茄红素、β-胡萝卜素、α-胡萝卜素）含量比极性类胡萝卜素更易降低[2-3]，如有研究[2]显示，与初乳相比，成熟乳中番茄红素含量下降99%，β-胡萝卜素下降92%，β-隐黄质下降83%，叶黄素下降32%，玉米黄质下降22%。

表1 母乳中类胡萝卜素和视黄醇含量Table 1 Carotenoid and retinol content in breast milk μg/L

图1 不同泌乳期母乳中β-胡萝卜素（A）、叶黄素＋玉米黄质（B）及视黄醇（C）含量Fig.1 Contents of β-carotene (A), lutein + zeaxanthin (B) and retinol (C)in breast milk at different stages of lactation

不同来源的VA在体内的消化吸收及生物活性不同，早期利用视黄醇当量（retionl equivalent，RE）来评估膳食VA活性，而随着对膳食VA原类胡萝卜素消化吸收的深入研究，发现膳食来源的类胡萝卜素具有更低的吸收率及生物活性，研究者目前推荐使用视黄醇活性当量（retionl activity equivalent，RAE）来科学评估膳食VA的活性。膳食RAE的计算方法为：RAE=膳食或补充剂来源全反式视黄醇/μg+1/2补充剂纯品全反式β-胡萝卜素/μg+1/12膳食全反式β-胡萝卜素/μg+1/24其他膳食VA原类胡萝卜素/μg[6]。基于此，对于婴幼儿配方乳粉的开发，也主要以强化视黄醇、视黄酯及β-胡萝卜素来实现。目前GB 10765—2021《食品安全国家标准 婴儿配方食品》规定VA为必需成分，含量为14～36 μg RE/100 kJ，且标准规定婴儿配方食品能量值应为250～295 kJ/100 mL，据此推算婴儿配方食品中VA含量应为350～1 062 μg RE/1 000 mL。婴儿配方食品中VA的这一含量范围略低于母乳初乳VA水平，高于母乳成熟乳VA水平，与母乳过渡乳相近。

1.2 母乳类胡萝卜素的分布

母乳中类胡萝卜素总量会随着泌乳期的延长而降低，但各类胡萝卜素在总类胡萝卜素中的占比并不表现为一致的下降或上升趋势[2-3,35]。研究[2-3]显示，母乳中叶黄素+玉米黄质在总类胡萝卜素中的占比会随着泌乳期的延长而升高，β-胡萝卜素和番茄红素在总类胡萝卜素中的占比会随着泌乳期的延长而降低，β-隐黄质在总类胡萝卜素中的占比随着泌乳期的延长而相对稳定。且分析显示，中国母乳初乳中β-胡萝卜素和番茄红素总占比约60%，过渡乳和成熟乳中叶黄素和玉米黄质总占比约50%；一般来说，母乳中各类胡萝卜素的占比分布为：初乳，β-胡萝卜素≈番茄红素＞β-隐黄质≈叶黄素+玉米黄质＞α-胡萝卜素；过渡乳，叶黄素+玉米黄质＞β-胡萝卜素＞β-隐黄质≈番茄红素＞α-胡萝卜素；成熟乳，叶黄素+玉米黄质＞β-胡萝卜素≈β-隐黄质＞番茄红素＞α-胡萝卜素（表1）。

1.3 影响母乳VA含量的因素

母乳VA的含量除受泌乳期这一主要影响因素影响外，地域、乳母膳食、母乳脂肪含量等也会影响母乳VA含量，且VA种类不同，其影响因素也不同[5,16,20-21,44]。Nguyen等[16]曾研究亚洲4 个不同国家（中国、韩国、巴基斯坦、越南）母乳中视黄醇和叶黄素含量，通过分析发现，视黄醇含量韩国和中国母乳显著低于巴基斯坦和越南母乳，而叶黄素含量中国母乳高于韩国、巴基斯坦和越南母乳，说明地域不同、乳母膳食不同，可能会影响母乳中视黄醇的含量。另一项针对澳大利亚、加拿大、中国、墨西哥、智利、日本、菲律宾、英国、美国9 个国家的研究显示，母乳中类胡萝卜素的含量在各国之间存在巨大差异，β-隐黄质差异约7 倍，α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、叶黄素+玉米黄质和番茄红素差异约3 倍，视黄醇差异约1.5 倍[5]。需要注意的是，对于视黄醇和类胡萝卜素来说，其含量影响因素也不同，如Duan等[20,44]研究显示，视黄醇含量与母乳脂肪含量呈正相关，但类胡萝卜素与母乳脂肪含量无相关性，说明母乳脂肪含量的变化不会影响类胡萝卜素的含量，但是会影响母乳视黄醇的含量。另外，乳母膳食额外补充VA也可显著影响母乳的VA含量，如Grilo等[41]研究发现，乳母膳食额外补充高剂量VA可有效提高其初乳视黄醇含量（为对照组2 倍以上），Stoltafus等[45]则发现，乳母膳食补充高剂量VA，其成熟乳（泌乳1～8 个月）视黄醇含量会一直高于未补充VA组母乳视黄醇含量。

2 VA与婴幼儿健康

VA除具有维持婴儿视觉健康作用外，还具有促进免疫、调节上皮细胞和骨骼细胞的生长和分化、维持生殖发育、骨质代谢和生长发育的作用[6,14]。视黄醇被细胞吸收，与细胞胞内蛋白质结合，可以作为一系列核受体的配体和激活剂，调控基因表达、酶及蛋白质的合成，进而影响婴幼儿的健康发育。而VA缺乏可降低婴幼儿的抗感染力，增加婴幼儿的发病率和死亡率。

2.1 VA与婴幼儿的视觉健康

VA对于婴幼儿的视觉健康不但体现在视觉发育上，也体现在暗适应保护上。人的视觉发育始于胎儿期，一直持续到儿童期。在孕期的15～18 周，胎儿的视网膜开始血管化，婴儿出生后16 周内，视锥细胞逐渐在中央凹中占主导地位，密度接近成年人，视敏度得到改善[8,46]。婴儿出生后（0～1.7 岁）叶黄素和玉米黄质在视网膜黄斑区快速积累，且视网膜黄斑叶黄素含量高于玉米黄质[47]。叶黄素和玉米黄质在视网膜的沉积为视网膜遭受光损伤和氧损伤提供了保护作用。猕猴模型的研究表明，从出生至生命的整个过程中，膳食缺乏类胡萝卜素会造成视网膜正常的黄色黄斑色素缺乏，视网膜色素上皮细胞中心凹密度下降，抗蓝光损害的能力较弱等[48]。而Manzoni等[49]通过对早产儿膳食补充叶黄素和玉米黄质证实，早产儿补充叶黄素和玉米黄质后，其阈值视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）发生率较未补充婴儿降低40%，且减少了早产儿视网膜病变从1期或2期发展到阈值ROP的比率。另外，视网膜上与暗视觉有关的视杆细胞含有视紫红质，而视紫红质是由11-顺式视黄醛与视蛋白结合而成，视紫红质感光后，11-顺式视黄醛转变为全反式视黄醛并与视蛋白分离，产生视觉电信号；解离后的全反式视黄醛又经视杆细胞外端的VA还原酶作用变为VA，然后由色素上皮细胞微粒体中的酯酶将其酯化形成酯，贮存于色素上皮细胞内，需要时再异构为11-顺式VA，维持暗适应；VA缺乏会导致11-顺式视黄醛缺乏，暗适应时间延长[6,50]。

2.2 VA补充与婴幼儿免疫功能提升

VA可促进免疫球蛋白类别转化，增强T细胞的功能，提高免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、IgG水平，并下调干扰素γ，增强机体的免疫功能[9]。而机体缺乏VA时，免疫细胞内视黄酸受体表达会水平下降，导致机体的免疫功能下降[6]。Garbe[51]研究表明，VA是影响T细胞增殖和活化的重要因子，VA缺乏使T细胞G0/G1期受阻，进而导致机体免疫功能受损、感染性疾病的发病率和死亡率增加。Villamor等[52]研究显示，VA缺乏可使上皮细胞的完整性及机体免疫受损，增加感染性疾病的发生率及严重程度。近年来研究显示，VA缺乏是引起婴幼儿出现反复呼吸道感染[10,53]和喘息性疾病[7,10-11]的主要原因之一。而VA补充可有效降低或改善由于VA缺乏引起的反复呼吸道感染和喘息性疾病。如齐双辉等[53]研究显示，补充VA可有效提高婴幼儿免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）水平及外周血淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+）绝对数，进而提高婴幼儿机体免疫力，降低婴幼儿反复呼吸道感染疾病的复发次数，缩短其病程；刘畅等[11]研究显示，补充VA可改善婴幼儿血清VA含量，减少喘息性疾病患儿喘息发作次数，防止患儿的喘息反复发作。另外，也有研究显示，VA可增强与T细胞有关抗体介导的免疫反应，婴幼儿补充VA可提高对于破伤风[54]、白喉[55]、乙肝[9]疫苗的抗体反应，提高疫苗的免疫效果。

2.3 VA补充与婴幼儿VA缺乏症

VA膳食补充可改善婴儿血清视黄醇含量，改善婴幼儿VA缺乏症（婴幼儿VA缺乏症是指机体所有形式和任何程度的VA不足的表现）。对于婴儿VA缺乏建议进行VA大剂量补充治疗（＜6 月龄，50 000 IU，在10、14、16 周龄补充；6～11 月龄，10 000 IU，4～6 个月1 次；＞1 岁，20 000 IU，4～6 个月1 次）[56]。世界卫生组织的多国实验发现，产妇产后（18～42 d）补充200 000 IU VA，婴儿（产后6、10、14 周）补充25 000 IU VA，可降低低血清视黄醇婴儿的比例[57]。Bahl等[58]同样发现，乳母（产后18～42 d）及其婴儿（产后6、10、14 周）补充VA降低了婴儿血清视黄醇缺乏的比例，以及VA贮存量低婴儿的比例。另外，除了婴幼儿直接膳食补充VA外，乳母膳食补充VA也可以改善婴幼儿VA缺乏症，一项研究显示，通过为乳母补充VA可有效提高母乳中VA的含量，进而降低其喂养婴幼儿患低血清视黄醇的发病率[44]。

2.4 VA补充与婴幼儿死亡率

VA是一种必需的营养素，其在视觉、细胞分化、胚胎发育、生殖、生长和免疫系统具有重要作用[14]。VA缺乏会导致新生儿肺、呼吸道、胃肠道、肾脏、心脏和免疫系统发育迟缓和功能缺陷，增加其死亡率[13]。研究显示，新生儿补充VA可降低婴儿的死亡率[12-13,59]，如Rahmathullah等[12]研究显示，新生儿出生后1 d或2 d补充VA（24 000 IU）相比于未补充新生儿，前6 个月婴儿的死亡率下降22%；Klemm等[13]通过分析补充VA（50 000 IU）和未补充VA出生婴儿死亡率（0～24 周）发现，与未补充VA相比，补充VA的婴儿全因死亡率降低15%。

另外，乳母VA水平会影响其母乳VA水平，有研究显示，乳母VA缺乏会影响婴儿的生存率，如Semba等[60]研究发现，孕期母体VA缺乏可能导致婴儿死亡率升高，VA水平＜0.32 μmol/L（四分位数）的产妇所生婴儿的死亡率为VA水平0.32～0.96、0.96～1.40 μmol/L和＞1.40 μmol/L产妇所生婴儿的3 倍。而Coutsoudis等[61]研究显示，针对HIV阳性孕妇补充VA，可降低孕妇早产率（安慰剂组为17.4%，VA治疗组为11.4%），提高婴儿生存率。

3 结 语

随着人们对类胡萝卜素和类视黄醇在母乳中含量研究的不断深入，以及类胡萝卜素和类视黄醇对婴幼儿健康作用的不断研究，人们逐渐认识到类胡萝卜素和类视黄醇对于生命早期的健康发育非常重要。但是，已有数据并不丰富，如不同地区/国家不同泌乳时间母乳中VA的含量范围不完善，VA与乳母膳食的具体关系信息还比较缺乏，母乳源VA与膳食摄入VA的婴幼儿消化吸收利用率并不清楚。因此，未来需要进一步分析研究不同国家、地区母乳VA的具体含量，确认母乳VA的合理含量范围以及婴幼儿健康发育VA的需要量，为婴幼儿配方乳粉的开发提供参考依据，以促进婴幼儿配方乳粉的健康发展。