基于倾向性评分对丹参川芎嗪注射液治疗骨科疾病的临床实效研究

潘 丽 荆 琳 谢雁鸣 高 阳 杨云云

(1 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京,100700；2 中国中医科学院望京医院，北京,100700；3 中国人民大学统计学院，北京，100872)

丹参川芎嗪注射液纯中药复方注射制剂，其主要成分盐酸川芎嗪、丹参素。川芎嗪取材于川芎根茎的有效作用部分，具有活血化瘀、抗血小板聚聚、促进血液循环、改善微循环、抗纤维化等作用[1]；丹参具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈的功效。在临床上广泛应用于治疗冠状动脉粥样硬心脏病、脑梗死、颈椎病、腰椎间盘症、骨质疏松、膝关节骨性关节炎、骨折等疾病。

本研究从18家全国三甲医院信息系统(Hospital Information System，HIS)提取真实世界数据，采用倾向评分法回顾性分析使用丹参川芎嗪注射液治疗骨科疾病患者的临床效果，进一步研究丹参川芎嗪注射液治疗骨科疾病的临床实效性，为临床工作和前瞻性研究提供借鉴与参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 研究数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所参与构建的18家全国三甲医院信息系统(HIS)中所有使用丹参川芎嗪注射液患者信息，主要包括年龄、性别、职业、入院/出院病情、职业、费用等，并且分析了患者的并发症、合并用药等。

1.2 纳入标准 参考说明书上的主治病症将临床西医诊断分为：适应证，包括骨科疾病等；非适应证：除前述以外的其他疾病。其分布情况如下：主要诊断(所有编号)与其他诊断(所有编号)合并—定义为出院诊断。每列患者出院诊断只要有一条记录符合说明书诊断，即为符合说明书用药患者。符合说明书百分比=符合说明书用药例数/有出院诊断信息的总例数×100%，不符合说明书的诊断只列出频数排名的前20种，频数排名在20种以外者合并作为“其他”诊断列出。

1.3 数据提取 本研究提取2组人群：按上述纳入标准，提取使用丹参川芎嗪注射液的患者数1 370例，之后再根据临床所用疾病类型，抽取其中骨科疾病患者260例。

1.4 丹参川芎嗪注射液治疗骨科疾病的疗效研究

比较骨科疾病患者使用或不使用丹参川芎嗪注射液的疗效是否存在差异。

1.4.1 分组 丹川组：选择主要诊断为骨科疾病的人群，匹配后丹川组纳入260例。对照组：选择主要诊断为骨科疾病且未使用过丹参川芎嗪注射液的人群，与丹川组按照年龄±5岁，性别相同、入院病情轻重程度相近进行1∶1匹配，最终纳入260例。纳入标准：选择2组的骨科疾病患者。丹川组按照性别、年龄、入院病情1∶1匹配对照组。

1.4.2 数据重新编码 原始数据中，治疗结局分为痊愈、好转、其他、无效、死亡，现将痊愈、好转编码为有效，其余结局编码为无效，以重新编码后的治疗结局作为2组间比较的结局变量。

1.4.3 倾向评分 临床上，骨科疾病患者的治疗效果受多种因素的影响，如一些人口学变量(如年龄、性别)，以及入院病情、治疗费用、用药、合并病情况等统称为混杂因素，对2组进倾向性评分，分析出混杂因素对处理分配影响程度排名前16项。为排除混杂因素对结果的影响，单纯判断丹参川芎嗪注射液对于治疗骨科疾病的疗效，通过对混杂因素进行加权平衡，得到的K-S检验的P值。

1.5 统计学分析 采用SAS9.20，R2.15统计软件分析数据。采用χ2检验、单变量的Logistic回归分析、不带协变量的倾向评分加权Logistic回归分析、带协变量的倾向评分加权Logistic回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本信息

2.1.1 患者的一般信息 纳入1 370例患者中，男521例，女849例，平均年龄(62.95±13.55)岁，46～65岁720例(52.55%)，66～75岁279例(20.36%)，76～90岁233例(17.01%)，18～45岁127例(9.27%)，>90岁7例(0.51%)，≤18岁4例(0.30%)。

2.1.2 入院信息 1)入院病情：一般457例(33.36%)，急症18例(1.31%)，其他895例(65.33%)。2)入院科室：骨科523例(38.18%)，其次为心血管内科179例(13.07%)，其他668例(48.76%)。

2.1.3 住院天数 住院8～14 d 601例(43.87%)，15～28 d 426例(31.09%)，4～7 d 191例(13.94%)，>28 d 110例(8.03%)，≤3 d 42例(3.07%)。

2.1.4 疾病诊断 在诊断治疗疾病上，丹参川芎嗪注射液运用于骨科疾病、心血管系统、内分泌系统尤多,而其中又以混合型颈椎病、高脂血症、腰椎间盘突出症等占比最大，分别为6.31%、3.49%、3.33%。

2.2 丹参川芎嗪注射液治疗骨科疾病评价

2.2.1 疗效评价 对照组有效153例，无效107例，丹川组有效247例，无效13例，丹川组的治疗有效率95%优于对照组58.8%(P<0.05)。

2.2.2 人口学变量(如年龄、性别)以及入院病情、治疗费用、并发症、用药评价 因相关资料进行分组比较，故计数资料用卡方进行统计分析。见表1。

表1 丹川组与对照组疗效比较中的可能混杂

2.2.3 倾向评分 对2组影响的混杂因素排前16位的是疏血通注射液、费用类别、职业、葡萄糖、奥美拉唑、甘露醇注射液、冠状动脉粥样硬化性心脏病、甲钴胺(弥可保)、高血压、泮托拉唑、氨溴索、糖尿病、前列地尔、乙酰水杨酸、利多卡因(赛罗卡因)、住院总费用分段等。见表3。

表3 混杂因素对处理分配的影响(%)

加权前,倾向评分变量的K-S检验的P<0.05;加权后倾向评分所有变量的K-S检验的P>0.05。可认为加权后，2组间协变量的差异得到较好的平衡，混杂因素的影响得到平衡。见表4，图1。

表4 倾向评分加权前后协变量平衡情况

图1 倾向评分加权前后2组K-S检验协变量平衡情况

2.2.4 Logistic回归分析结果 通过Logistic回归分析得到的回归系数2.587>0，2组疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)，丹川组的治疗效果优于对照组;使用倾向评分对对照组个体进行加权处理后，再次进行单变量Logistic回归，这次回归系数7>0，丹川组的治疗效果优于对照组(P<0.05)；带协变量的倾向评分，回归系数7>0，丹川组的治疗效果优于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 3种方法对骨科疾病治疗疗效分析

3 讨论

丹参川芎嗪注射液是中药复方注射制剂，其主要成分由丹参、川芎提取物盐酸川芎嗪、丹参素组成[2]，川芎具有活血化瘀、祛风通络止痛之功，被称为“血中之气药”，《神农本草经》记载川芎“主中风入脑头痛，寒痹，筋挛缓急，金创，妇人血闭无子”。现代药理研究表明,川芎的有效成分为川芎嗪和阿魏酸，川芎嗪作为一种具有活性功能的生物碱类物质，具有活血化瘀、扩张动脉、改善微循环、降低血液的黏度、控制血小板聚集、抗血栓形成、抗氧化、免疫调节等药理作用[3-5]。丹参具有活血化瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈的功效，《名医别录》认为丹参养血，去心腹痼疾结气，腰脊强脚痹,除风邪留热。久服利人。现代研究证实丹参对于抑制血小板凝聚、降低血浆纤维蛋白原、阻止血栓形成、扩张微血管、改善微循环、扩张冠状动脉等方面具有较好疗效[3]。而丹参川芎嗪药理研究显示，可使微循环灌注血流量增加，血流加速，局部淤滞得以改善，血供恢复[6-9]。这对于临床给治疗骨科疾病，运用扩张外周血管，改善微循环，促进血液循环，加强对缺血关节部位的供血，加快了骨关节修复提供借鉴。研究发现的丹参川芎嗪注射液的应用人群多在46～75岁之间，总占比达72.91%，尤以45～65岁为主，占比52.55%，流行病研究表明，如颈椎病以40～60岁为高发年龄段，60岁以后出现自愈能力，发病率呈明显下降趋势，女性发病率高于男性[10-14]，这与本研究结果相似。临床有报道将丹参川芎嗪注射液用于预防老年髋关节周围骨折下肢深静脉血栓形成，促进早中期骨折患者骨痂形成，加快骨折愈合，对颈椎病、腰椎间盘突出、骨质疏松症等骨科疾病有活血化瘀功效[15-18]，故丹参川芎嗪注射液在治疗骨科疾病方面具有广阔的应用前景。

根据上述研究分析结果显示，在不考虑人口学变量(性别、年龄),以及职业、入院病情、治疗总费用、并发症等混杂因素存在的前提下，得到2组差异有统计学意义。但这些变量可能会对治疗效果产生影响，如入院病情的轻重缓急的不同，治疗结局也可能会不同。其结果可能因为某些混杂因素在组间分布的差异而导致其结果偏倚。因此，需要通过一些方法来控制混杂的影响，得到真实的效应估计。之后选用3种分析方法测试对骨科疾病治疗疗效的真实性，1)运用单变量的Logistic回归分析，其处于研究的理想环境，与临床实际工作符合度弱，故准确性较差。2)采用倾向性评分加权的Logistic回归分析。倾向评分平衡了部分混杂因素，但是未平衡的冠状动脉硬化性心脏病、奥美拉唑、甲钴胺(弥可保)、甘露醇注射液、葡萄糖、氨溴索和疏血通注射液是否对研究结果有影响以及影响的程度还有待于进一步研究。3)带协变量调整的倾向性评分加权Logistic回归分析，将倾向性评分加权的Logistic回归分析不能平衡的所有混杂因素如职业、合并的基础病等纳入分析中，尽可能将使结果更具公正性，故其准确性最高。上述分析结果均显示丹参川芎嗪注射液活血化瘀法对治疗骨科疾病的疗效与对照组比较差异有统计学意义，这与相关临床报道结果相符合[10]。

本研究仍有局限性。首先，是基于现有的电子医疗病例数据进行的回顾性分析，由于数据量大，所筛选的患者标准统一为骨科患者，可能对临床用药具有一定的局限性，虽然对已知的混杂因素进行了平衡，但无法确保可能存在的混杂因素全部排除。其次，本研究采用HIS数据库18家医院中使用的丹参川芎嗪注射液的1 370例患者，使用丹参川芎嗪注射液治疗骨科疾病样本仅260例，只是全国大数据样本数中的一部分，尚不能说明整体情况。最后，本研究未统计使用丹参川芎嗪治疗骨科疾病时出现的不良反应，随着目前临床应用范围的扩大，出现的不良反应情况也相应增多，丹参川芎嗪注射液的不良反应说明书上仅有皮疹，但在临床实际应用观察总结中发现，丹参川芎嗪注射液不良反应涉及多系统损伤[19]，主要有皮肤及黏膜异常、神经系统、心血管系统、视觉损害、呼吸系统等，在今后的研究过程与临床工作中，对丹参川芎嗪注射液的不良反应也应给予多方了解，用药过程应谨慎小心。

综上所述，根据本研究结果，使用丹参川芎嗪注射液比未使用丹参川芎嗪注射液在骨科疾病治疗时的效果好，但因其采用的是回顾性研究方法且用倾向性评分无法平衡未知的混杂因素，故该研究结果仅对临床医师治疗骨科疾病的选择用药提供参考。运用丹参川芎嗪注射液治疗骨科疾病的临床时效性仍需要大量样本进一步论证来指导临床用药。